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El gran catálogo de las proteínas humanas descubre 193 desconocidas hasta ahora

La lista facilitará el trabajo de los investigadores. Los nuevos hallazgos indican que el funcionamiento de los genes es más complejo de lo que se creía

Los científicos están más cerca que nunca de conseguir un «catálogo» de las proteínas, unas moléculas muy diversas que tienen un papel fundamental en el funcionamiento de todas las células, tejidos y órganos de los Seres Vivos.

Después de que el «Proyecto Genoma Humano» consiguiera en 2003 registrar el conjunto de los genes humanos, este jueves 29, un grupo internacional de investigadores de la Universidad Johns Hopkins (Estados Unidos) y el Instituto de Bioinformática de Bangalore (India) publicará en Nature los resultados que le han permitido elaborar uncatálogo inicial del conjunto de las proteínas humanas o «proteoma».

«Puedes pensar en el cuerpo como una enorme biblioteca en la que cada proteína es un libro», ha dicho el Doctor Akhilesh Pandey, de la Universidad Johns Hopkins. «La dificultad es que no tenemos un catálogo completo que nos diga qué libros están disponibles ni dónde encontrarlos. Creemos que ahora tenemos un buen primer borrador de este catálogo».

Muchos investigadores consideran que tener catalogadas a las proteínas humanas, y saber en qué lugar están, puede ser aún más útil que tener a los genes humanos registrados. La razón es que los genes tienen la información necesaria para producir o codificar proteínas, como si fueran los planos de un edificio en construcción, pero las proteínas son a la vez los ladrillos y los albañiles, ya que forman parte de la estructura de las células y llevan a cabo la gran mayoría de sus funciones. Por ello, este catálogo puede tener mucho interés en investigaciones biomédicas.

Más complejo de lo que se pensaba

Además se ha producido un hallazgo muy sorprendente que pone en duda lo que se sabe por ahora del ADN. Y es que entre las proteínas caracterizadas, han aparecido 193 «producidas» o expresadas en genes que en teoría no deberían ser capaces de hacerlo. «Esta es la parte más excitante de este estudio, encontrar más complejidades en el genoma», dice Pandey, ya que esto «significa que no entendemos completamente cómo la célula lee el ADN, porque claramente esas secuencias codifican para proteínas».

Los autores del artículo han identificado más de 30.000 proteínas codificadas por 17.294 genes, lo que constituye el 84 por ciento de los genes capaces de expresar o «producir» proteínas. Para ello, los científicos han tomado muestras de 30 tipos de tejidos humanos y han extraído las proteínas allí presentes. A continuación, las han «cortado» con enzimas, moléculas que a veces son capaces de actuar como tijeras químicas, para fragmentar a las proteínas en unidades menores, llamadas péptidos. Por último, analizaron la abundancia y la composición de esos péptidos.

Una base de datos para científicos

«Al generar una base de datos de proteínas, le hemos facilitado a otros investigadores que identifiquen las proteínas en sus experimentos», ha asegurado Pandey. Sin embargo, aclara que estudiar las proteínas es más complicado que estudiar los genes, porque las estructuras y las funciones de estas moléculas son complejas y diversas.

De hecho, Pandy cree que el proteoma humano es tan extenso y complejo que el catálogo de los investigadores nunca estará completo del todo.

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Identifican una proteína clave en la regeneración nerviosa tras una lesión

Una lesión en el sistema nervioso periférico puede ser muy grave, ya que los pacientes experimentan síntomas como dolor o dificultad para mover brazos y piernas

 


 

Un equipo de investigadores de Instituto Hotchkiss Brain de la Universidad de Calgary (Canadá) ha identificado un mecanismo esencial para promover el crecimiento de las células nerviosas dañadas por un traumatismo. De hecho, según los científicos, gracias al uso de esta proteína sería posible restaurar las conexiones después de la lesión. El estudio se publica en «Nature Communications».

«Hemos visto que una proteína llamada retinoblastoma (Rb) está presente en las neuronas adultas», explica Doug Zochodne, coordinador del ensayo. Habitualmente, señala, dicha proteína parece actuar como un especie de ‘freno’ para prevenir el «crecimiento incontrolado del nervio». Ahora, dice, «hemos demostrado que mediante la inactivación de Rb podemos liberar el ‘freno’ y lograr que se reactive el crecimiento de los nervios y que éste sea mucho más rápido».

Los investigadores decidieron Zochodne buscar la presencia de Rb en las células nerviosas debido a su conocido papel en la regulación del crecimiento de las células en otras partes del cuerpo. «Sabemos que el cáncer se caracteriza por un crecimiento celular excesivo y también sabemos que Rb funciona a menudo de forma anormal en el cáncer -afirma Zochodne-. Así que si el cáncer es capaz de liberar este ‘freno’ e incrementar así el crecimiento celular, pensamos si sería posible imitar esta misma acción en las células nerviosas y fomentar su crecimiento en el lugar deseado».

Sin efectos adversos

En una primera fase los investigadores fueron capaces de desactivar la proteína Rb durante un corto periodo de tiempo y no observaron resultados negativos. Por ello creen que esta vía podría algún día usarse como un tratamiento seguro para los pacientes que sufren daño neuronal.

Hasta ahora, el equipo de Zochodne sólo está investigando esta técnica en el sistema nervioso periférico (los nervios periféricos conectan el cerebro y la médula espinal con el cuerpo y sin ellos no hay movimiento ni sensibilidad). Una lesión en el sistema nervioso periférico puede ser muy grave, ya que los pacientes experimentan síntomas como dolor, hormigueo, entumecimiento o dificultad para coordinar las manos, pies, brazos o piernas.

Por ejemplo, la neuropatía diabética es más común que la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica juntas. Más de la mitad de los diabéticos tienen alguna forma de dolor de los nervios y en la actualidad no existe un tratamiento para detener el daño o revertirla.

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Crean músculo que se cura solo y funciona como uno real

Científicos modificaron genéticamente las fibras del músculo para crear fluorescencia y así poder ver los progresos.

Un tejido blando que se contrae con fuerza y rapidez y que además tiene la capacidad de curarse. Se trata de un músculo creado en el laboratorio que, por primera vez, se integra bien en un ser vivo.

Científicos de la Universidad de Duke, en Carolina del Norte, Estados Unidos, lograron hacer crecer el tejido que se ve y funciona como uno real y que, gracias a su habilidad de autorrepararse, en un futuro podría utilizarse en tratamientos de medicina regenerativa.

No obstante, hasta ahora sólo se han hecho pruebas en ratones.

Los resultados de este trabajo, que está en una fase muy temprana, fueron publicadod en la revista Proceedingsof the National Academy of Sciences.

Para el equipo de investigación, el éxito estuvo en crear el ambiente perfecto para que creciera el músculo: fibras musculares contráctiles bien desarrolladas y una piscina de células madre inmaduras, conocidas como células satélite, que se pueden convertir en tejido muscular.

Cada músculo tiene de reserva células satélite, listas para activarse cuando hay una lesión y así empezar el proceso de regeneración. Las células esperan el llamado para trabajar en una especie de nichos.

“Sólo implantando células satélite o músculos menos desarrollados no funciona tan bien”, explicó Mark Juhas, uno de los investigadores del estudio. “El músculo bien desarrollado que hicimos ofrece nichos en donde pueden vivir las células satélites y, cuando sea necesario, restaurar la musculatura y su función”.

Para comprobar la eficiencia del músculo, los expertos realizaron una serie de pruebas en el laboratorio. Con la estimulación de impulsos eléctricos, pudieron verificar la fuerza contráctil, que era diez veces más fuerte que en cualquier músculo diseñado anteriormente.

Y después de dañarlo con una toxina, comprobaron cómo se podía reparar a sí mismo utilizando células satélites.

El siguiente paso fue probarlo en un ser vivo.

Como uno más

Cuando se injertó en ratones, el músculo pareció haberse integrado bien con los otros tejidos y empezó a hacer el trabajo requerido.

Los expertos modificaron genéticamente las fibras musculares para que producieran fluorescencia durante la contracción muscular. Esto les permitió ver cómo la fluorescencia aumentaba a medida que el músculo se hacía más fuerte.

“Es la primera vez que un músculo diseñado se contrae con la misma fuerza que el músculo esquelético de un recién nacido  Profesor Nenad Bursac, jefe de la investigació

“Pudimos ver y medir en tiempo real cómo los vasos sanguíneos crecían dentro de las fibras musculares implantadas, madurando hasta igualar la fuerza de sus equivalentes nativos”, explicó Juhas.

Sin embargo, los especialistas aclararon que se necesitan hacer más pruebas antes de dar el salto a seres humanos.

El jefe de la investigación, el profesor Nenad Bursac, dijo que el músculo creado “representa un gran avance” para la ciencia.

“Es la primera vez que un músculo diseñado se contrae con la misma fuerza que un músculo esquelético de un recién nacido”, agregó.

El profesor Mark Lewis, de la universidad de Loughborough de Reino Unido y experto en diseño de tejidos de músculo esquelético, dijo hasta ahora muchos investigadores han logrado “crecer” músculos en el laboratorio que se pueden comportar de una forma parecida a los que hay en el cuerpo humano.

“No obstante, el trasplante de estos músculos a una criatura viviente y que siga funcionando como si fuera uno nativo es llevar el trabajo a un siguiente nivel”, señaló.

En la comunidad científica hay muchas esperanzas de que las células madre, que pueden transformarse en cualquier tipo de tejido, revolucione la medicina regenerativa.

Hasta ahora los científicos han logrado crear mini hígados y riñones en el laboratorio con células madre. Otros se han enfocado en reparar el músculo del corazón con estas células.

Pero todavía quedan muchos años para que haya disponibles curas y tratamientos.

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Una proteína que acelera el envejecimiento frena el cáncer

  • El hallazgo de la prelamina A podría inspirar nuevas terapias
  • La activación del supresor tumoral más estudiado es la proteína p53
  • El riesgo de aparición de tumores aumenta con la edad

 

Un trabajo científico, fruto de varios años de colaboración entre el Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias (Imoma) y la Universidad de Oviedo, y que ha contado con la participación de científicos ingleses y alemanes, ha revelado que la prelamina A, una proteína que causa envejecimiento acelerado, es capaz de frenar la progresión de los tumores malignos.

Este hallazgo supone un avance para la comprensión de la relación entre los mecanismos que causan el envejecimiento y los que desencadenan el cáncer. Los resultados obtenidos se publican este martes en la revista ‘Nature Communications’.

Las conclusiones de esta publicación podrían inspirar nuevas terapias contra el cáncer y, a su vez, refuerzan las esperanzas depositadas en algunas de las estrategias que están siendo ensayadas para combatir el envejecimiento acelerado.

El trabajo ha sido codirigido por Carlos López-Otín, Catedrático de la Universidad de Oviedo, y Juan Cadiñanos, director del Laboratorio de Medicina Molecular del Imoma, y la labor experimental ha sido realizada en su mayor parte por Jorge de la Rosa de Saa, becario predoctoral de la Fundación María Cristina Masaveu Peterson.

El proyecto ha sido financiado también por la Fundación Botín, el Ministerio de Economía y Competitividad, la Wellcome Trust, la Obra Social Cajastur y la Fundación Centro Médico de Asturias.

El envejecimiento y el cáncer son procesos íntimamente relacionados, pero las conexiones entre ellos son complejas. Así, el riesgo de aparición de tumores aumenta con la edad y, sin embargo, algunos de los mecanismos que favorecen el envejecimiento también frenan la aparición y desarrollo de tumores.

Un ejemplo claro de estos mecanismos es la activación del supresor tumoral más estudiado, la proteína p53. El trabajo realizado reveló que otra proteína, conocida como prelamina A y responsable del envejecimiento acelerado que experimentan los pacientes con progeria, es capaz de impedir el avance de los tumores malignos. Para ello, los investigadores asturianos utilizaron mosaicos: ratones modificados genéticamente que portan prelamina A en la mitad de sus células. “Los ratones con prelamina A en todas sus células desarrollan envejecimiento acelerado y no viven más de 4- 5 meses, lo cual dificulta mucho el estudio del cáncer, ya que no da tiempo a que la enfermedad se desarrolle” ha indicado Jorge de la Rosa.

“Los ratones mosaico, sin embargo, viven lo mismo que los ratones normales, y mantienen un 50% de células con prelamina A en sus tejidos durante toda su vida, lo cual nos ha permitido estudiar el efecto de esta proteína sobre el cáncer”, ha comentado Juan Cadiñanos.

Hallazgos

El estudio reveló dos importantes hallazgos. El primero fue que los mosaicos son totalmente sanos, sin presentar ninguna de las alteraciones que tienen los ratones con progeria causada por prelamina A. “Estos resultados invitan a albergar esperanzas para el tratamiento de los pacientes con envejecimiento acelerado, ya que sugieren que no haría falta corregir los defectos en todas las células, sino probablemente sólo en algunas”, ha señalado José María Pérez Freije, de la Universidad de Oviedo.

El segundo hallazgo fue que, aunque los mosaicos desarrollaban el mismo número de tumores que los ratones normales, sin embargo, presentaban un número muy reducido de tumores malignos: aquellos capaces de romper las barreras que los mantienen confinados e invadir los tejidos circundantes. Los investigadores procedieron a estudiar más a fondo este fenómeno en células tumorales humanas.

“Observamos que, al inducir la producción de prelamina A en células obtenidas de tumores malignos humanos se reducía drásticamente su capacidad invasiva. Esto ocurría con células humanas de cáncer oral, de pulmón y de mama”, ha explicado Rubén Cabanillas, del Imoma.

“Los resultados obtenidos son muy estimulantes desde el punto de vista científico, y podrían conducir al desarrollo y aplicación de nuevas terapias a medio plazo para el envejecimiento acelerado o, incluso, a largo plazo para el cáncer, pero hay que ser conscientes de que los mosaicos que hemos utilizado son un modelo experimental muy útil, pero con características muy particulares, y que las cosas podrían ser diferentes en los pacientes con progeria o cáncer”, ha concluido, aunque con cautela, López-Otín.

Una proteína que acelera el envejecimiento frena el cáncer | Cáncer | elmundo.es.

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El bloqueo de una proteína puede aliviar la enfermedad de Huntington

Unos científicos descubren una molécula asociada a la destrucción de conexiones neuronales

Otro grupo relaciona la Corea con los procesos de limpieza de las células

La enfermedad de Huntington (que antiguamente se llamaba baile de San Vito) es una enfermedad sin cura. Se sabe perfectamente su causa: una mutación de un gen, lo que actualmente permite que los portadores no la transmitan a sus hijos si se someten a un proceso de fecundación asistida eligiendo previamente embriones sanos (lo que se conoce como diagnóstico genético preimplanacional). Pero para quienes ya han nacido con ella –aproximadamente cuatro de cada millón de personas- hay pocas expectativas. Por eso dos trabajos publicados recientemente que explican posibles mecanismos del proceso neurodegenerativo asociado (el primer paso para un tratamiento) son tan importantes para encontrar vías para frenar su desarrollo.

Uno de ellos, aparecido en Nature Medicine, describe el papel de una proteína, la GluN3A, que tiene como función destruir conexiones entre neuronas (lo que se conoce como sinapsis). En las fases de desarrollo del cerebro –hasta el final de la adolescencia- este papel es muy importante, ya que sirve para corregir errores. Pero en adultos casi desaparece. Lo que han visto en ratones investigadores del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Navarra es que en los animales con la enfermedad genética esta proteína se mantiene. La conclusión para un posible tratamiento es obvia: ensayar si en humanos es igual, ver si se puede bloquear la proteína y esperar así que los trastornos asociados, que en personas son mortales, se detienen o alivian.

El otro trabajo, publicado en otra revista del mismo grupo, Nature Chemical Biology, apunta a otro proceso. Los investigadores del Centro Taube-Koret Center para Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas de Gladstone han descrito que en células de ratones enfermos se produce una acumulación de una proteína, la huntingtina, que acaba por inhabilitar las neuronas. Sería algo similar a lo que ocurre con el alzhéimer y las placas de proteína beta-amiloide o los ovillos de proteína tau. De hecho, el hallazgo se ha producido al investigar los procesos de limpieza celular que regulan la destrucción y eliminación de las sustancias que el organismo no necesita en un momento dado. En este caso, el apunte a un posible tratamiento sería reactivar este sistema de limpieza y reciclaje molecular.

El bloqueo de una proteína puede aliviar la enfermedad de Huntington | Sociedad | EL PAÍS.

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Identifican una proteína clave en un tipo común de cáncer de piel

De izquierda a derecha: Jessica González, Pol Margalef, Erika López, Mar Iglesias, Lluís Espinosa, Fernando Gallardo y Anna Bigas. IMIM

Un equipo del Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar (IMIM), dirigidos por Lluís Espinosa, han identificado una nueva función de la proteína IB, clave en el desarrollo del segundo tipo más común de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas. «Hemos identificado una nueva función de una proteína que regula directamente la actividad de los genes implicados en la diferenciación celular y en el desarrollo del cáncer», explica Espinosa, cuyo estudio, que se publica en Cancer Cell, proporciona una nueva herramienta para el diagnóstico de este tumor y, en el futuro, permitirá la identificación de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de este tipo de cáncer.

Cada año se diagnostican más de 250.000 nuevos casos de cáncer de piel de células escamosas. Este es el segundo tipo más común de cáncer de piel y se desarrolla en las células escamosas que forman las capas superiores de la piel. El carcinoma de células escamosas se puede desarrollar en cualquier parte del cuerpo, pero es más común en las zonas expuestas al sol. Hasta ahora, no había buenos marcadores clínicos o histológicos para predecir metástasis en este tipo de tumor.

Hasta ahora únicamente se conocía una función de las proteínas del IB. Ahora, dice Espinosa, «hemos descubierto que en el núcleo de los queratinocitos, las células típicas de la piel, y también en el núcleo de fibroblastos, hay una forma diferente de IB que resulta de su unión a otra molécula llamada Sumo (que conduce a la proteína de Sumo-IB) que habían sido observadas anteriormente por otros grupos, pero sin que se describiera su función».

Metástasis

Los investigadores españoles analizaron una cohorte de 112 muestras de pacientes con carcinoma de piel de células escamosas urogenital durante las diferentes etapas de la progresión tumoral. Los resultados mostraron que, en las muestras de tumores invasivos o que habían desarrollado metástasis, la proteína IB había desaparecido desde el núcleo. Esto indicaba que durante el proceso de progresión tumoral, la proteína IB nuclear se pierde y se acumula en el citoplasma.

El hallazgo de esta nueva función de IB en el núcleo de la célula, subraya el investigador catalán, representa un «cambio de paradigma» en este campo, e incluso podría implicar una reinterpretación de algunos estudios publicados anteriormente.

«A pesar de que todavía tiene que ser validado en un número suficiente de pacientes, la detección de esta proteína en las lesiones de la piel podría servir como una herramienta de diagnóstico y predecir el pronóstico del carcinoma de células escamosas», explica Agustí Toll, uno de los autores de este trabajo.

Biomarcador

Pero además de ser un posible biomarcador de pronóstico para el carcinoma de células escamosas, la identificación de los mecanismos que regulan el comportamiento agresivo de los tumores de la piel podría tener un uso terapéutico. Cuando se produce la metástasis, el pronóstico de los pacientes con estos tumores es generalmente pobre y los tratamientos actuales (cirugía, radioterapia y quimioterapia) están vinculados a los efectos secundarios graves, especialmente entre las personas de edad avanzada. «Este descubrimiento podría tener un impacto muy significativo en el tratamiento de este tipo de cáncer cuando logremos identificar los medicamentos que revierten la pérdida de IB nuclear que se observa en el carcinoma de células escamosas», dice Espinosa.

Su objetivo ahora es descubrir los mecanismos que regulan la pérdida de IB nuclear para identificar dianas terapéuticas que podrían ser utilizadas en el futuro para luchar contra el cáncer de la piel. Los investigadores también creen que el nuevo mecanismo podría ser relevante para otros tipos de cáncer.

Identifican una proteína clave en un tipo común de cáncer de piel – Noticias de Salud | abc.es.

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¿Cómo viajan las proteínas a través del Aparato de Golgi? |Scitable

El aparato de Golgi transporta y modifica las proteínas en las células eucariotas.¿Cómo han estudiado los científicos los movimientos dinámicos de proteínas a través del aparato de Golgi?

El aparato de Golgi es el orgánulo central de la mediación de la proteína y el transporte de lípidos dentro de la célula eucariota Normalmente, los libros de texto ilustran el aparato de Golgi como algo parecido a una pila de pan de pita. Sin embargo, esta representación no ilustra adecuadamente la naturaleza dinámica de los compartimentos del Golgi (llamados cisternae) o la variedad de morfologías con que el aparato de Golgi se manifiesta en diferentes tipos de células. Podemos aprender mucho simplemente preguntándonos por qué existen siquiera estas estructuras tan diversas. Los investigadores aún no entienden completamente cómo diversas morfologías del Golgi pueden afectar a su función. Sin embargo, los científicos están utilizando actualmente las sutiles variaciones de su morfolofgía entre los diferentes tipos de células para preguntarse cómo se mueven las proteínas a través del aparato de Golgi.

¿Qué sucede con las proteínas mientras se mueven por el aparato de Golgi?

El aparato de Golgi procesa las proteínas realizadas por el retículo endoplasmático (ER) antes de enviarlas a la célula. Las proteínas entran en el aparato de Golgi en el lado orientado hacia el ER (lado cis), y salen en el lado opuesto de la pila, frente a la membrana plasmática de la célula (lado trans). Las proteínas deben hacer su camino a través de la pila de cisternas que intervienen y en el camino serán modificadas y acondicionadas para su transporte a diferentes lugares dentro de la célula (Figura 1). Las cisternas del Aparato de  Golgi varían en número, forma y organización en diferentes tipos de células. La representación esquemática típica de tres grandes cisternas (cis, medial y trans) es en realidad una simplificación. A veces, regiones adicionales se añaden a cada lado, y se llaman la red cis del Golgi cis (CGN, cis Golgi net) y la red trans del Golgi (TGN, trans Golgi net). Estas redes tienen una estructura más variable, incluyendo algunas regiones like-cisternas y en algunas ocasiones regiones vesiculadas.

Figura 1: El aparato de Golgi modifica y ordena las proteínas para el transporte a lo largo de la célula. El aparato de Golgi se encuentra a menudo en estrecha proximidad a la sala de emergencias en las células. Proteína de carga se mueve desde el RE al aparato de Golgi, se modifica en el aparato de Golgi, y se envían a continuación a varios destinos en la célula, incluyendo los lisosomas y la superficie de la célula.

Cada cisterna o de la región del aparato de Golgi contiene diferentes enzimas de modificación de proteínas. ¿Qué hacen estas enzimas? Las enzimas del Golgi catalizan la adición o eliminación de los azúcares de las proteínas de carga (glicosilación), la adición de grupos sulfato (sulfatación), y la adición de grupos fosfato ( fosforilación). Las Proteínas de carga son modificadas por enzimas (llamadas enzimas residentes) ubicadas dentro de cada cisterna. Las enzimas añaden secuencialmente las modificaciones pertinentes a las proteínas de carga. Algunas modificaciones mediadas por el Golgi actúan como señales para dirigir las proteínas a sus destinos finales dentro de las células, incluyendo los lisosomas y la membrana plasmática. ¿Qué sucede cuando hay defectos en la función del Golgi? Los defectos en varios aspectos de la función de Golgi pueden dar como resultado trastornos congénitos de glicosilación, algunas formas de distrofia muscular, y pueden contribuir a la diabetes, cáncer y la fibrosis quística (Ungar 2009).

¿Cómo se mueven las proteínas de carga entre las cisternas del Golgi?

Los científicos han propuesto dos explicaciones posibles: el modelo de transporte vesicular y el modelo de maduración cisternal. Curiosamente, ambos modelos explican las condiciones de estado estacionario del aparato de Golgi y los procesos, sin embargo lo hacen muy diferente (Figura 2). En 2002 James Rothman y Randy Schekman ganaron el Premio Lasker por su trabajo pionero que detalla los sistemas de vesícula y membrana que hacen que la secreción sea posible en las células eucariotas. Estos dos científicos trabajaron de forma independiente utilizando diferentes organismos modelo y diferentes enfoques biológicos (Strauss 2009). Juntos lograron un fuerte evidencia de que hay moléculas y procesos comunes que participan en la fusión de membranas y la fisión en eucariotas. Rothman y sus colegas reconstituyeron bioquímicamente las membranas de Golgi de mamíferos, aislaron vesículas capaces de pasar de una cisterna a otra. Como un enfoque diferente, Schekman y sus colegas utilizaron la genética de levaduras para identificar y caracterizar muchas de las proteínas importantes que participan en la secreción de este eucariota unicelular. Con el tiempo Rothman y el trabajo de Schekman convergieron en varias moléculas importantes que participaron en la formación y fusión de vesículas, lo que condujo a lo que se dio en llamar el modelo de transporte vesicular.

Figura 2: Dos modelos de tráfico de proteínas a través del Golgi
(A) El modelo de la maduración cisternal de movimiento de la proteína a través del aparato de Golgi. Como una nueva cisterna cis se forma atraviesa la pila de Golgi, cambiando a medida que madura al acumular, entonces enzimas trans medial a través de vesículas que se mueven de adelante a principios de cisternas (tráfico retrógrado). (B) El modelo de transporte vesicular, donde cada cisterna permanece en un solo lugar con enzimas que no cambian, y las proteínas se mueven hacia adelante a través de la pila a través de vesículas que se mueven desde temprano para luego cisternas (tráfico anterógrada).

Modelo de Transporte vesicular: Evidencias

Una de las principales observaciones del grupo de Rothman fue que las vesículas que se formaron en el aparato de Golgi trasladaron proteínas de carga entre las cisternas de la cara cis a la cara trans. Estas observaciones apoyan el modelo de transporte vesicular originalmente desarrollado y defendido por George Palade y Marilyn Farquhar (Farquhar y Palade, 1998.) El modelo de transporte vesicular postula que las cisternas de Golgi son compartimentos estables que albergan ciertas enzimas de modificación de proteínas que funcionan para añadir o eliminar los azúcares, añadir grupos sulfato, y realizar otras modificaciones. Las vesículas llegan a cada cisterna que llevando proteínas de carga, que luego son modificadas por las enzimas residentes ubicados dentro de esa cisterna. A continuación, nuevas vesículas que llevan proteínasde carga brotan de la cisterna y viajan a la siguiente cisterna estable, donde la siguiente serie de enzimas adicionales procesa las proteínas de carga (Rothman y Wieland, 1996).

El Modelo de maduración cisternal

Antes de los trabajos de Palade, Farquhar, Rothman y otros, que analizaron las proteínas de vesículas en movimiento entre cisternas de Golgi, los científicos pensaban que cada cisterna del Golgi era transitoria y que las cisternas se trasladaban desde la cara cis a la trans del Golgi, cambiando con el tiempo. El movimiento de las proteínas como pasajeros en cisternas a través de la pila de Golgi se denomina el modelo de maduración cisternal. Este modelo propone que las enzimas presentes en cada cisterna individual cambian a medida que pasa el tiempo, mientras que las proteínas de carga permanecen en el interior de la cisterna. Antes del trabajo de Rothman en vesículas, este modelo tuvo un amplio apoyo. Sin embargo, una vez que los científicos identificaron un gran número de pequeñas vesículas de transporte que rodean el aparato de Golgi, los investigadores desarrollaron el modelo de transporte vesicular como una actualización de ésta. Sin embargo, como suele ocurrir en la ciencia (y la moda), las viejas ideas a veces regresan de nuevas maneras.
 

¿Qué nueva evidencia apoya el modelo de maduración cisternal?

En la década de 1990 los científicos estudiaron varios tipos de células para ampliar nuestra comprensión del Golgi. Alberto Luini y sus colegas utilizaron células de mamífero en cultivo para investigar cómo los grandes complejos de proteínas se movieron a través del aparato de Golgi. Los investigadores utilizaron inmunomicroscopía seguir el camino que seguían rígidos trímeros de procolágeno, en forma de barra de unos 300 nm, a través del Golgi en fibroblastos de mamífero. Luini y sus colegas observaron procolágeno sólo dentro de cisternas del Golgi, y nunca dentro de las vesículas, que son normalmente mucho más pequeñas (<100 nm de diámetro) que el procolágeno (Bonfantiet al . 1998). Otros investigadores, como Michael Melkonian y sus colegas, observaron resultados similares en el estudio del aparato de Golgi de las algas. Varios tipos de protistas flagelados construyen y exportan escamas que se adhieren a la superficie celular de estos organismos. Las escamas tienen diversos tmaños y formas pero muy definidos. Los investigadores observaron que en diferentes especies de algas que exportan las muy grandes (1,5-2 mm) y las de tamaño moderado (~ 40 nm), las escamas se encontraron consistentemente dentro de las cisternas, pero no en el transporte de vesículas (Becker, y Bolinger Melkonian 1995; Becker & Melkonian 1996). Los resultados de estos diversos tipos de células confirman el modelo de maduración cisternal de transporte de proteínas a través del aparato de Golgi.

¿Cuáles fueron las vesículas que Rothman descubrió en el aparato de Golgi? El modelo de maduración cisternal actual propone que estas vesículas son vehículos de transporte para las enzimas del Golgi y no para las  proteínas de carga. Las vesículas retrógradas que viajan hacia atrás en el aparato de Golgi brotan de una cisterna para transferir enzimas a las cisternas más jóvenes. Mientras tanto, otros vesículas, procedentes de cisternas mayores, llevan las enzimas necesarias para los próximos pasos en la modificación de proteínas (Glick y Malhotra 1998; Pellham 1998).

¿Qué modelo es más preciso?

Hoy en día la mayoría de los investigadores coinciden en que la evidencia favorece el modelo de maduración cisternal del Golgi (EMR et al. 2009). La evidencia en apoyo de este modelo proviene de los laboratorios de Benjamin Glick y Akihiko Nakano, que al mismo tiempo lleva a cabo experimentos que demostraron sorprendentemente el proceso de maduración cisternal. En un ensayo visual impresionante, ambos laboratorios utilizaron la microscopía de fluorescencia de células vivas para observar directamente la maduración cisternal del Golgi en Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadero) (Figura 3) (Losev y col2006;. Matsuura-Tokita y col 2006;. revisado en Malhotra y Alcalde 2006). El aparato de Golgi de S. cerevisiae tiene una estructura llamativa, o más bien, una llamativa falta de estructura. En lugar de aparecer como la pila típica de pan de pita, en S. cerevisiae el Golgi es menos organizado. Las cisternas individuales se extienden de una manera irregular por toda la célula. Esta estructura inusual era ideal para el uso de microscopía de luz para observar los cambios en las cisternas individuales con el tiempo. El modelo de transporte vesicular podría predecir que una cisterna cis individual permanecería cis, con enzimas cis característicos, en toda su vida útil. Sin embargo, el modelo de maduración cisternal podría predecir que una cisterna cis recién formada eventualmente maduraría como cisterna medial, y a continuación, una cisterna trans, antes de romperse cuando su contenido se envasara para su destino final en la célula.

En sus experimentos, los dos grupos de investigación vincularon proteínas fluorescentes (verde brillante o rojo) a las proteínas presentes en diferentes cisternas individuales de S. cerevisiae , y siguieron a estas moléculas de color todo el tiempo. Los investigadores diseñaron los experimentos para poner a prueba las predicciones de los modelos de maduración cisternal y transporte vesicular. Si el modelo de transporte vesicular era correcto, entonces las cisternas serían estable y mantendrían las mismas proteínas residentes de Golgi marcadas con fluorescencia todo el tiempo. Por el contrario, si el modelo de maduración cisternal no era correcto, entonces cada cisterna contendría un conjunto cambiante de proteínas del Golgi con el tiempo. En sus experimentos, los investigadores crearon hermosas películas de la levadura y observaron que las cisternas individuales cambiaban de color con el tiempo. Después de analizar una variedad de proteínas de Golgi, los investigadores observaron consistentemente los cambios en la composición proteica de cisternas individuales con el tiempo. Sus resultados proporcionan una fuerte evidencia para el modelo de maduración cisternal.

 

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