Las proteínas hechas a medida: Nature News & Comment

La estructura 3-dimensional de una proteína está estrechamente relacionado con su función. PASIEKA/ SCIENCE PHOTO LIBRARY

Los investigadores diseñan proteínas desde cero con estructuras predecibles. Jessica Marshall

Las proteínas son un enorme logro molecular: cadenas de aminoácidos que se pliegan espontáneamente en una conformación precisa, una y otra vez, optimizada por la evolución de su función particular. Sin embargo, dado el número de contorsiones exponencialmente posibles para cualquier cadena de aminoácidos, ha sido una tarea desalentadora averiguar qué estructura tendrá una secuencia.

Ahora, los investigadores informan de que se puede hacer precisamente eso. Al seguir un conjunto de reglas que se describen en un artículo publicado en Nature hoy1, un equipo de laboratorio, el de David Baker, de la Universidad de Washington en Seattle, ha diseñado desde cero cinco proteínas que se pliegan de forma fiable en conformaciones predichas. En una prueba a ciegas, el equipo demostró que las proteínas sintetizadas aparecieron de acuerdo con las estructuras predichas.

“Realmente no hay un solo ejemplo anterior de una proteína que ha sido diseñada a partir de cero: eso es Top7 con lo hemos diseñado hace 10 años2“, dijo Baker, biólogo estructural por computadoras.”Top7 era una especie de caso único”, dice. En el nuevo trabajo, el equipo presenta un enfoque generalizado. “Lo que tenemos ahora es un conjunto flexible de bloques de construcción para un montaje a nanoescala”, dice Jeremy Inglaterra, un biofísico molecular del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, que no participó en el trabajo.

Reglas de flexión

El trabajo fue encabezado por el equipo del matrimonio Nobuyasu Koga y Rie Tatsumi-Koga, ingenieros de proteínas del grupo de Baker. Después de observar la columna vertebral de las estructuras de miles de proteínas, desarrollaron algunas reglas intuitivas que querían probar. Las cadenas de proteínas forman típicamente hélices y otras estructuras secundarias clásicas que a su vez se pliegan en la forma final de la proteína. El equipo se dio cuenta de que estas estructuras se podrían hacer girar en un sentido o en otro en función de la longitud de los bucles que los conectan. Al elegir las longitudes de secuencia adecuadas entre estos bloques de construcción, el equipo pudo predecir en qué dirección iban a plegarse. Utilizando estos criterios y otros adicionales, el equipo desarrolló una serie de secuencias de plegamientos candidatos diseñadas para cada una de las cinco estructuras.

Ellos investigado estas secuencias utilizando un programa del grupo Rosetta@home, que utiliza la energía de sus ordenadores personales para ejecutar simulaciones de plegamiento de proteínas. Los voluntarios del Rosetta realizan el test de plegamiento cada secuencia cientos de miles de veces. Aproximadamente el 10% de las secuencias se habían predicho como estructuras que eran estables y se emparejaron como el equipo predijo. Entre las secuencias ganadoras no se han encontrado proteínas naturales conocidas.

Proteínas platónicas

El equipo sintetizó estas proteínas y las envió a Gaetano Montelione de la Universidad de Rutgers en Piscataway, en Nueva Jersey, que determinó las estructuras de las proteínas por resonancia magnética nuclear (RMN) sin haber visto las estructuras predichas. Luego compararon las dos versiones. “Es notable lo bien que ajustan las estructuras previstas de acuerdo con las estructuras de RMN de alta calidad”, dice Montelione.

Las proteínas de Baker son en cierto sentido “ideales platónicos”, dice: un eje central sencillo construído con todos los aminoácidos optimizados para doblarse en la estructura prescrita y estable. De esta manera se diferencian de las proteínas naturales, cuyas estructuras plegadas representan un compromiso entre los requisitos contrapuestos de una función óptima de plegado y los biológicos, que conducen a “frustrar” partes de la secuencia que puede ser esenciales para la función pero están desestabilizando la red. Como prueba de su estabilidad, las proteínas diseñadas funden a aproximadamente 100ºC, dice Koga, en comparación con los 40-50°C de una proteína natural.

Koga y Tatsumi-Koga confesaron que la competencia marital es el combustible de su trabajo. Hasta el momento, Tatsumi-Koga está ganando. Ella diseñó tres de las cinco proteínas que aparecen en el documento, dice Koga.

Uno podría preguntarse cómo el diseño de una nueva proteína de la nada podría ser mejor que empezar con las proteínas naturales, dada la ventaja que la naturaleza tiene en la evolución de las funciones efectivas y conformaciones estables. De hecho, la evolución ha perfeccionado la estructura de muchas proteínas de manera tan precisa que puede ser difícil conseguir que su columna vertebral cambie a a otra conformación para dar cabida a una nueva función, dice Baker. “Este estudio ofrece la oportunidad de diseñar la estructura y función al mismo tiempo”, dice Baker. “En lugar de tomar un andamio ya existente, ahora usted puede diseñar una columna vertebral a fin de conseguir exactamente la función que desea llevar a cabo”. Ese será el siguiente paso: la función a incorporar en los diseños. Nature  doi : 10.1038/nature.2012.11767

References

  1. Koga, N. et al. Nature 491, 222–229 (2012).

  2. Kuhlman, B. et al. 
Science 302, 1364–1368 (2003).

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