Las mitocondrias y la respuesta inmune | Scitable

Debido a sus similitudes con las bacterias, las mitocondrias en realidad pueden desencadenar una enfermedad grave en el hombre. ¿Cómo pueden estos orgánulos dentro de nuestros cuerpos de repente convertirse en una amenaza?

Por: Laura Vargas-Parada, Ph.D. (Dept. de Biología, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de México) © 2010 Nature Education 

Desde los primeros cursos de biología de la escuela, muchos de nosotros sabemos que las mitocondrias son los orgánulos encargados de suministrar energía a las células de nuestro cuerpo. Ellas proporcionan energía a través de su capacidad para convertir la glucosa en trifosfato de adenosina o ATP, que es la principal fuente de energía para las funciones celulares. Curiosamente, los científicos han aprendido que las mitocondrias evolucionaron de bacterias hace mucho, mucho tiempo. Debido a sus similitudes con las bacterias, las mitocondrias en realidad pueden desencadenar enfermedades graves en el hombre. ¿Cómo pueden los orgánulos dentro de nuestros cuerpos de repente convertirse en una amenaza?

El origen de las mitocondrias como organelos celulares: Teoría Endosimbiotica

En el siglo XIX, el botánico Andreas Schimper fue el primero en sugerir la idea de que algunos orgánulos evolucionaron a partir de la unión simbiótica de dos organismos diferentes. Mientras observaba la división de cloroplastos en las plantas verdes, notó el parecido de los cloroplastos de vida libre con cianobacterias. En las primeras décadas del siglo XX, otro botánico, Konstantin Mereschkowski, recuperó la idea Schimper con la propuesta de la teoría de la simbiogénesis, lo que sugiere que los cloroplastos proceden de cianobacterias simbióticas. Mientras tanto, Ivan Wallin Emanuel propuso que las mitocondrias provenían de bacterias. Sus ideas fueron ignoradas hasta la década de 1960, cuando la teoría finalmente resurgió. Por entonces, los científicos tenían microscopios electrónicos a su disposición para estudiar las células con mayor detalle. Los científicos ahora pueden ver los orgánulos celulares y entidades que son tan pequeños como unas pocas micras. Con esta ayuda visual revolucionaria, los investigadores descubrieron que las mitocondrias tienen su propio ADN situado en el interior del orgánulo en forma de cromosomas circulares, una observación que se confirmó posteriormente mediante métodos bioquímicos (Nass y Nass 1963; Haslbrunner, Tuppy, & Schatz 1964).

En 1967, Lynn Margulis (entonces Lynn Sagan) reunió diversas observaciones microbiológicas para apoyar lo que ahora se conoce como la teoría de la endosimbiosis. Su publicación jugó un papel crucial en el origen de los eucariotas (células con un núcleo, como los de plantas y animales). Sin embargo, en ese momento, su artículo fue rechazado por quince revistas científicas antes de ser aceptado para su publicación en el Journal of Theoretical Biology. De acuerdo con la teoría endosimbiótica propuesta por Margulis, las mitocondrias evolucionaron a partir de antiguos procariotas simbióticos (organismos sin núcleo, tales como bacterias) que fueron absorbidos por otros procariotas de vida libre (Sagan 1967) (Figura 1). Como se puede sospechar de los problemas a los que que se enfrentó Margulis cuando trató de publicar su artículo, esta teoría no tuvo una amplia aceptación de inmediato. De hecho, pasaron décadas hasta que los científicos empezaron a aceptar su hipótesis y comenzaron a llamarla una nueva teoría.

Figura 1: La endosimbiosis
Las mitocondrias se originó endocitosis siguiente de una proteobacteria por otra célula procariota.© 2004 Nature Publishing Group Timmis, JN et al.Endosymbiotic transferencia de genes: los genomas de orgánulos forjar cromosomas eucarióticos. Nature Reviews Genetics 5, 123-135 (2004)

La Evidencia

¿Qué evidencia utilizó Margulis para apoyar su idea? Cabe recordar que en ese momento, los científicos podían examinar las células bajo el microscopio, romperlas (lisis) y estudiar la química de los componentes celulares, pero no podian examinar secuencias de ADN. Margulis utilizó una serie de evidencias para apoyar su teoría. Señaló que las mitocondrias son cuerpos auto-replicantes. Las Mitocondrias están rodeadas por dos o más membranas, y la más interna de estas membranas es muy similar en composición a las bacterias. Tanto las mitocondrias y los cloroplastos tienen su propio ADN, lo que por entonces se sabía que contenía el material hereditario de los organismos. El ADN mitocondrial tiene una estructura circular simple, que es estructuralmente similar al ADN de bacterias y es más o menos del mismo tamaño. Los ribosomas mitocondriales, enzimas, y sistemas de transporte son todos similares a los de las bacterias. Además, las mitocondrias son aproximadamente del mismo tamaño que las bacterias.

Con la llegada de las metodologías de biología molecular, creció la cantidad de pruebas que apoyaba la teoría endosimbiótica. Por ejemplo, mediante el uso de la secuencia genómica y el análisis filogenético, los científicos han demostrado que el ADN mitocondrial tiene motivos estructurales similares al ADN bacteriano y que los genes mitocondriales se originaron dentro de Proteobacteria (un grupo de bacterias gram-negativas que tienen en común secuencias de RNA ribosómico) (Gray, Burger , y Lang 2001; Andersson et al 2003). En un ulterior desarrollo emocionante, la teoría endosimbiótica cruzó los campos del conocimiento para ayudar a los médicos a resolver un misterio que se había estado observando durante años en las salas de urgencias. Lo que sigue es la historia de cómo las mitocondrias están relacionadas con la respuesta inmune inflamatoria en pacientes de cuidados intensivos.

Un misterio en la sala de urgencias: Las mitocondrias y la respuesta inflamatoria

Durante años, los médicos que trabajan en unidades de cuidados intensivos han observado similitudes entre dos fenómenos diferentes: el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica  (SIRS) y la sepsis. Los pacientes que sobreviven a un traumatismo grave o lesión física pueden desarrollar SIRS, una complicación que puede ser potencialmente mortal. SIRS se caracteriza por fiebre, aumento del ritmo cardíaco y la presión arterial baja, resultando en un choque generalizado y que compromete la función de varios órganos. La sepsis, por otro lado, es un fenómeno bien caracterizado que se produce durante la respuesta inflamatoria sistémica a una infección grave.

Los médicos señalaron que SIRS y la sepsis tenía muchos de los mismos síntomas, y ambas condiciones mostraron similitudes clínicas ¿Pero cuál era la base fisiológica de estas similitudes? A primera vista, las dos condiciones parecen ser muy diferentes. En SIRS, la respuesta inflamatoria (la defensa del cuerpo a cualquier tipo de lesión) es provocada por una lesión física o trauma. Mientras tanto, la respuesta en la sepsis es causada por infecciones por diversos patógenos. Los científicos propusieron que el sistema inmune innato reconoce ciertas moléculas o “estimuladores” a través de receptores especializados conocidos como receptores de reconocimiento-patrón (RRP), dando lugar a vías de señalización molecular que dan lugar a una respuesta inflamatoria (Iwasaki y Medzhitov 2010). Así que, ¿cuáles son los “estimuladores” en la sepsis y en el SIRS?

Los científicos han descubierto ahora que el sistema inmune innato utiliza PRR como “sensores microbianos” para detectar un conjunto de moléculas conservadas evolutivamente que se encuentran en una variedad de patógenos. Estas moléculas se conocen colectivamente como patógenos asociados a patrones moleculares (PAMP), y se expresan en una amplia variedad de microorganismos, incluyendo aquellos que no causan la enfermedad. En los pacientes con infecciones graves como sepsis, PAMPs son los principales estimuladores “externos” de la respuesta inflamatoria.

En 1994, Polly Matzinger propone que el sistema inmune no sólo responden a los patógenos, sino también responde a alarmas intracelulares que se activan cuando moléculas endógenas se liberan en el cuerpo (Matzinger, 1994). En los años siguientes, los científicos han demostrado experimentalmente que varias moléculas endógenas son liberadas desde los tejidos dañados, y estas moléculas fueron nombradas como patrones moleculares de tejidos dañados (DAMPs). DAMPS son capaces de iniciar una respuesta inflamatoria similar a la producida por PAMPs (Lotze et al . 2007), incluso cuando no hay presentes infecciones microbianas. Así que, ¿por qué son las vías de señalización activadas por PAMPs en la sepsis (“estimuladores” externos) y DAMPS en SIRS (“estimuladores” internos o endógenos), tan similares y hacen que estas vías se solapen?

Resulta que nuestro conocimiento de las mitocondrias, que derivaron evolutivamente desde las bacterias y comparten motivos estructurales con procariotas, puede explicar por qué las vías de señalización activadas por disparos externos e internos son muy similares. Con esta idea en mente, Qin Zhang y sus colegas propusieron una hipótesis nueva e intrigante: Se sugiere que el ADN mitocondrial y sus proteínas pueden actuar como DAMPs, lo que provocaría las mismas vías activadas por las PAMPs bacterianas. Esta hipótesis explicaría las similitudes observadas entre la respuesta inmunitaria a la infección y la respuesta inmune a un trauma (Zhang et al. 2010).

Las mitocondrias y bacterias utilizan los mismos mecanismos para desencadenar respuestas inmunes

Para reunir pruebas para probar su hipótesis, Zhang y sus colegas observaron si DAMPs mitocondriales fueron puestos en libertad por pacientes con trauma después de una lesión grave. Suponiendo que las   mitocondrias se desarrollaron a partir de bacterias, buscaron dos PAMPs bacterianas conocidos: ADN y formilpéptidos. En un experimento, se midió la liberación de ADN mitocondrial a la circulación en pacientes con traumas importantes. Como era de esperar, se encontraron niveles muy altos de ADN mitocondrial en la sangre de los pacientes traumatizados en comparación con el de voluntarios de control (que no sufrió ningún daño). También detectaron altos niveles de ADN mitocondrial en los huesos con fracturas que fueron reparadas por los ortopedistas. Estas dos mediciones después de la lesión confirmaron que DAMPs mitocondriales se liberaron a la circulación después de lesiones corporales importantes.

Figura 2: PAMPs y DAMPs en la respuesta inflamatoria
Similar a la liberación de ADN bacteriano después de la sepsis, el ADN mitocondrial liberado por trauma grave también puede actuar a través del receptor-9 tipo toll (TLR9) para activar los neutrófilos mediante la activación de p38 MAP quinasa (MAPK). Del mismo modo, los péptidos formilados liberadas de bacterias y mitocondrias activar el receptor péptido formil-1 (FPR1) y atraer neutrófilos por el proceso de la quimiotaxis a sitios de inflamación y lesiones. En ambos casos, el resultado puede ser la lesión pulmonar aguda, que es parte del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Amortigua, los daños asociados a patrones moleculares; PAMPs, patógenos asociados a patrones moleculares.

¿De dónde provienen estas mitocondrias? Es muy probable que las lesiones causen lisis celular, degradación y descomposición del tejido (necrosis) y que se libere el contenido de las células, incluyendo las mitocondrias rotas. Debido a que cada célula contiene docenas de mitocondrias y hay miles de células dentro de los tejidos, el trauma grave puede resultar en la liberación de grandes cantidades de DAMPs mitocondriales a la sangre.

En otro experimento, el grupo de Zhang analizó cómo derivados de DAMPs mitocondriales activaban la respuesta inmune. Sólo las bacterias y las mitocondrias tienen sus proteínas N-formiladas, por lo tanto, son las únicas fuentes conocidas de N-formil péptidos en la naturaleza. Los formil-Péptidos pueden atraer neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que es esencial para el sistema inmune innato. También pueden activar los neutrófilos por unirse específicamente al receptor-péptido formil-1 (FPR1), que se encuentra en la superficie de estas células. La activación de los neutrófilos promueve la respuesta inflamatoria mediante la liberación de mediadores químicos y la activación de varias enzimas conocidas como quinasas MAP. Usando derivados mitocondriales de DAMPs, los científicos fueron capaces de activar FPR1 y MAP quinasas, lo que confirmó la presencia de formil péptidos en los DAMPs mitocondriales. El ADN mitocondrial puede unirse también a los neutrófilos a través de un receptor específico llamado el receptor 9 de tipo toll (TLR9) situado en su superficie. TLR9 es un miembro de los PRRS. Mediante la unión a TLR9, el ADN mitocondrial también puede activar las MAP quinasas (Figura 2). El grupo de Zhang concluyó que la respuesta inmune al daño que imita la sepsis es debido a que DAMPs mitocondriales activan los neutrófilos a través de PRRS y FPR1, que normalmente pueden ser activados por PAMPs bacterianos.

Tal vez la pregunta más interesante Zhang y sus colegas se hicieron fue si los DMAPs  mitocondriales circulantes pueden causar lesión de órganos producida por neutrófilos. Para responder a esta cuestión, se inyectaron por vía intravenosa DAMPS mitocondriales en ratas para determinar si se podría producir lesiones de órganos in vivo. Después de la exposición a los DAMPS, los animales se sacrificaron, y las muestras de sus órganos se tiñeron y se observaron bajo el microscopio. Ellos encontraron que las DAMPs mitocondriales produjeron inflamación sistémica en varios tejidos, incluyendo una “lesión pulmonar de signo inflamatorio”, que es una de las principales causas de la insuficiencia respiratoria en pacientes críticamente enfermos (tales como aquellos con trauma severo). En contraste, las ratas de control no mostró evidencia de inflamación.

En la investigación científica, un nuevo descubrimiento a menudo abre la puerta a más preguntas. ¿Hay DAMPS adicionales asociados con los componentes mitocondriales que pueden desencadenar una respuesta inmune a un trauma? ¿La cantidad de DAMPs mitocondriales en libertad después de trauma determina el resultado clínico de un paciente? Además, pueden las altas cantidades de DAMPS circulantes ser utilizadas como un marcador para predecir la gravedad de la respuesta inflamatoria y la mortalidad?

Resumen

Las mitocondrias son no sólo las “pilas” de nuestras células, sino que también desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de enfermedades graves. Zhang y sus colegas proporcionaron pruebas que indican que las mitocondrias son el eslabón perdido para explicar las similitudes observadas entre SIRS y sepsis. Un trauma severo libera DAMPs mitocondriales a la sangre donde son reconocidos por la inmunidad innata a través de PRRs y FPR1, que también son sensibles a bacterias. Debido a que los DMAPs mitocondriales han conservado evolutivamente similitudes con PAMPs bacterianas, la liberación de DMAPs mitocondriales conduce a un estado “como sepsis”. Este nuevo modelo ofrece pistas para entender mejor cómo se desarrolla la respuesta inflamatoria sistémica. Lo que los científicos aún no saben es si el SIRS y la sepsis se pueden aliviar o prevenir mediante la inhibición de estas vías con compuestos farmacéuticos. Otras investigaciones seran necesarias para responder a estas preguntas.

Comentarios desactivados en Las mitocondrias y la respuesta inmune | Scitable

Archivado bajo ADN, Evolución, Orgánulos, Proteínas

Los comentarios están cerrados.