El Banco de Datos de Proteínas | Scitable

Por: David S. Goodsell, Ph.D. (Departamento de Biología Molecular, The Scripps Research Institute) ©2010 Nature Education.  Cita:  Goodsell, DS  (2010), el Banco de Datos de Proteínas:. Explorando  la Estructura Biomolecular Nature Education 3(9):39

¿Por qué es útil conocer la estructura atómica de las moléculas?

Aprenda por qué y cómo este tipo de información acerca de la estructura de proteínas es compartida a través de una base de datos a disposición del público.

Los científicos han determinado las estructuras atómicas de miles de los componentes biomoleculares de las células. Estas estructuras permiten comprender la biología celular a nivel atómico. Los secretos de la síntesis de proteínas se han puesto de manifiesto, empezando por la estructura del ADN, hace medio siglo, que revelaba la base atómica de la información genética, hasta las estructuras de trabajo recientes de los ribosomas, atrapados en el momento de traducir esta información en nuevas proteínas. Las enzimas de la glicólisis, ciclo del ácido cítrico, y el transporte de electrones han sido estudiados y se han determinado sus estructuras. Conocemos las estructuras tridimensionales (3D) de diversas proteínas de los sentidos, de la señalización, el transporte, la regulación y la defensa. Estas estructuras dan respuesta a muchas cuestiones biológicas importantes, y también permitirán a los científicos plantear muchas otras nuevas.

La mayoría de las estructuras biomoleculares son determinadas por cristalografía de rayos X

¿Cómo determinan los científicos las estructuras atómicas de las proteínas? La cristalografía de rayos X es un método poderoso para determinar la ubicación de cada átomo en una molécula. La biomolécula objeto de estudio se purifica y cristaliza, y entonces el cristal se somete a un intenso haz de rayos X (a menudo, en estos momentos, proporcionado por un sinchotrón). Los rayos X se difractan en una matriz de puntos característicos. Mediante el análisis de la separación de las manchas, los investigadores pueden determinar cómo las moléculas están dispuestas en el cristal, y mediante el análisis de la intensidad de las manchas, se puede determinar dónde se encuentra cada átomo. El resultado es un conjunto de coordenadas, describiendo la ubicación de cada átomo en la molécula.

Otros métodos también se utilizan para determinar las estructuras

Los científicos usan otra variedad de técnicas para determinar las estructuras tridimensionales de las biomoléculas, en particular para las moléculas que son demasiado flexibles o demasiado grandes para ser analizadas por cristalografía. La espectroscopía de RMN revela todos los átomos que están cerca uno del otro en una biomolécula, así como la conformación local de las porciones de la cadena macromolecular. Los científicos entonces utilizan esta información para deducir la estructura de la biomolécula. Actualmente, la espectroscopía de RMN es eficaz para determinar las estructuras de pequeñas biomoléculas, tales como proteínas u oligonucleótidos pequeños, ya que las mediciones experimentales son difíciles o imposibles de realizar para moléculas más grandes. La microscopía electrónica, por otra parte, es eficaz para estructuras muy grandes, tales como virus grandes o conjuntos de proteínas como el poro de la membrana nuclear. La óptica utilizada para enfocar electrones no es suficientemente precisa para resolver los átomos individuales, pero la microscopía electrónica típica puede dar una buena indicación de la forma general y forma de moléculas subcelulares.

ura 1: Estructuras de la proteasa del VIH y el diseño de drogasEn el anteproyecto de presupuesto, se pueden encontrar cientos de estructuras de la proteasa del VIH con fármacos antirretrovirales. El complejo se muestra aquí es una forma mutante de la proteasa, que se ha vuelto resistente a los medicamentos anti-VIH. El fármaco se muestra en las esferas grandes en el centro, y la proteasa se muestra con un tubo que sigue a la cadena de proteína. Las mutaciones se muestran en magenta y verde. Los científicos están utilizando estructuras como éste para entender la acción de los fármacos existentes y diseñar medicamentos nuevos y más potentes para combatir la farmacorresistencia. Usted puede explorar esta estructura por ir a la AP RCSB y la búsqueda de AP entrada 1sdv (Mahalingam et al. 2004) (www.pdb.org). Banco de Datos de Proteínas.

Figura 1: Estructuras de la proteasa del VIH y el diseño de drogas
En el anteproyecto de presupuesto, se pueden encontrar cientos de estructuras de la proteasa del VIH con fármacos antirretrovirales. El complejo se muestra aquí es una forma mutante de la proteasa, que se ha vuelto resistente a los medicamentos anti-VIH. El fármaco se muestra en las esferas grandes en el centro, y la proteasa se muestra con un tubo que sigue a la cadena de proteína. Las mutaciones se muestran en magenta y verde. Los científicos están utilizando estructuras como éste para entender la acción de los fármacos existentes y diseñar medicamentos nuevos y más potentes para combatir la farmacorresistencia. Usted puede explorar esta estructura por ir a la AP RCSB y la búsqueda de AP entrada 1sdv (Mahalingam et al. 2004) (www.pdb.org). Banco de Datos de Proteínas.

Las estructuras biomoleculares son de libre acceso

¿Qué es lo que los científicos hacen con toda la información sobre la estructura molecular? La biología estructural es uno de los primeros campos de la biología que hizo que los datos de la investigación primaria estuvieran directamente disponibles para el público en general. Estas estructuras atómicas han estado disponibles en el archivo de Protein Data Bank (PDB) desde 1971 (Bernstein et al . 1977). El APP es el repositorio central de las estructuras biomoleculares, y los investigadores de biología estructural normalmente depositan sus coordenadas poco después de la finalización de sus estudios. Después de este depósito, los datos son revisados, anotados y puestos a libre disposición por un consorcio de centros de datos denominado Worldwide PDB (Berman, Henrick y Nakamura 2003). La investigación comunitaria ha determinado que el acceso público es fundamental para el avance de la ciencia, por lo que la mayoría de las revistas y agencias de financiamiento tienen requisitos estrictos para el depósito de coordenadas (datos). En la actualidad, hay más de 65.000 entradas de las biomoléculas disponibles en el AP, resueltos y depositados por investigadores de todo el mundo.

Las estructuras biomoleculares se utilizan para descubrir nuevos medicamentos

¿Por qué es útil conocer la estructura atómica de las moléculas? Los archivos de datos coordinados que representan proteínas y ácidos nucleicos están disponibles gratuitamente en línea, y se utilizan realmente para muchos proyectos de investigación. Una de las aplicaciones más importantes de la estructura biomolecular de las drogas de diseño. Cuando se conoce la estructura de una proteína, se puede intentar diseñar moléculas pequeñas de fármacos que se unen a él y bloquear su función. La potencia de este enfoque se ha demostrado en la batalla contra el VIH y el SIDA. Muchos de los fármacos anti-VIH que están salvando vidas fueron descubiertos con la ayuda del conocimiento de las estructuras de las proteínas del VIH (Figura 1).

Las estructuras biomoleculares revelan los detalles atómicos de la vida

Las estructuras biomoleculares también han sido fundamentales para la comprensión de los mecanismos básicos que mantienen a las células vivas. Por ejemplo, las estructuras de la oxi y desoxi-hemoglobina revelaron la base atómica del alosterismo que controla la unión con el oxígeno, y las estructuras de la hemoglobina de las células falciformes revelaron la base atómica de una enfermedad que causa esa mutación (Figura 2). Con una estructura atómica, ha sido posible explorar el mecanismo detallado de las enzimas, y comprender cómo se estabilizan los complejos de transición. Las estructuras atómicas han revelado los movimientos complejos de proteínas motoras, incluyendo la flexión de la miosina de los músculos y los motores rotativos enlazados de la ATPsintetasa. Además, las estructuras atómicas han revelado la base de la función del sistema inmune, y han mostrado cómo los anticuerpos reconocen moléculas extrañas, y cómo la MHC señala una infección viral. Cada nueva estructura añade una nueva pieza en el rompecabezas de cómo funciona la vida.

Figura 2: La hemoglobina falciformeUna mutación de la hemoglobina hace que las proteínas a agregarse en cadenas largas. Estas cadenas distorsionar las células rojas de la sangre en una forma de hoz, y causar problemas graves de circulación. Usted puede explorar la estructura de las fibras de hemoglobina en la entrada PDB 2hbs (Harrington, Adachi, y Royer, Jr. 1997). La estructura muestra cómo la mutación de aminoácidos, de color rojo brillante y naranja aquí, se unen a las moléculas de hemoglobina vecinos, la estabilización de la fibra (www.pdb.org). Banco de Datos de Proteínas.

Figura 2: La hemoglobina falciforme
Una mutación de la hemoglobina hace que las proteínas a agregarse en cadenas largas. Estas cadenas distorsionar las células rojas de la sangre en una forma de hoz, y causar problemas graves de circulación. Usted puede explorar la estructura de las fibras de hemoglobina en la entrada PDB 2hbs (Harrington, Adachi, y Royer, Jr. 1997). La estructura muestra cómo la mutación de aminoácidos, de color rojo brillante y naranja aquí, se unen a las moléculas de hemoglobina vecinos, la estabilización de la fibra (www.pdb.org). Banco de Datos de Proteínas.

Los científicos diseñan nuevas máquinas moleculares basadas ​​en estructuras biomoleculares

Las estructuras biomoleculares también han abierto una nueva disciplina de la ingeniería biomolecular y bionanotecnología. Con la comprensión ha llegado el control, y los investigadores están modificando ahora las biomoléculas existentes para nuevas funciones, o incluso diseñando biomoléculas completamente nuevas. Por ejemplo, los científicos están diseñando y construyendo estructuras a nanoescala con ADN (Figura 3). Uno de los grandes retos de ingeniería biomolecular es la predicción de la estructura de la proteína desde la secuencia de aminoácidos de la cadena. Ya se han dado grandes pasos hacia la solución de este problema difícil, apoyándose fundamentalmente en la enorme base de datos de estructuras de proteínas disponibles, pero la solución integral escapa todavía a la comunidad de investigadores.

Figura 3: Andamios de ADNNadrian Seeman ha trabajado durante años para diseñar andamios construidos a nanoescala de ADN. Recientemente, su equipo de científicos determinaron la estructura atómica de un buen diseño, construida de pequeños bloques de construcción triangulares. Cuando estos bloques de construcción se mezclan juntos en solución, que se auto-ensamblan para formar un enrejado nanoescala. Usted puede explorar esta estructura en AP entrada 3gbi (et al. Zheng 2009) (www.pdb.org). Banco de Datos de Proteínas.

Figura 3: Andamios de ADN
Nadrian Seeman ha trabajado durante años para diseñar andamios construidos a nanoescala de ADN. Recientemente, su equipo de científicos determinaron la estructura atómica de un buen diseño, construida de pequeños bloques de construcción triangulares. Cuando estos bloques de construcción se mezclan juntos en solución, que se auto-ensamblan para formar un enrejado nanoescala. Usted puede explorar esta estructura en AP entrada 3gbi (et al. Zheng 2009) (www.pdb.org). Banco de Datos de Proteínas.

Usted puede explorar estructuras biomoleculares en la RCSB Protein Data Bank

Los centros de datos wwPDB permiten que cualquiera pueda explorar de primera mano la estructura de las biomoléculas en el archivo PDB. Gran parte de la evidencia científica que apoya los conceptos más importantes de la célula y biología molecular se lleva a cabo en el archivo PDB, y los visitantes pueden ir directamente a las estructuras y explorar la base atómica de la función de una molécula. Sin embargo, dado que la AP es todo un repositorio de datos científicos, no se presenta como un libro de texto, con temas perfectamente ordenados y ejemplos presentados cuidadosamente. En su centro se encuentra el archivo de coordenadas atómicas. Estos archivos incluyen las coordenadas atómicas así como las anotaciones detalladas que describen la biología y los detalles experimentales. Los usuarios tienen dos problemas potenciales: primero, la búsqueda de un archivo de estructura que incluye la biomolécula deseada, y segundo, la visualización y la exploración de la estructura de archivos en una forma que muestra la propiedad de interés. El RCSB (Investigación Collaboratory estructural para Bioinformática) PDB localizado en www.pdb.org ofrece herramientas y recursos para ayudarle a enfrentarse a estos desafíos (Berman et al .2000).

¿Cómo puedo encontrar estructuras en el AP RCSB?

Muchas herramientas están disponibles en el RCSB para buscar una base de datos de entradas PDB. La herramienta principal es una función de búsqueda global que construye las consultas que usan una variedad de propiedades, desde los nombres de las moléculas a las secuencias de aminoácidos. Esto se complementa con otros enfoques para navegar a través de las estructuras, incluyendo la búsqueda de similitud de secuencias, las búsquedas de palabras clave del Genome Ontology project (Ashburner et al. , 2000), así como las descripciones de estructuras de dominio. Puesto que hay decenas de miles de estructuras disponibles, encontrar la estructura en que usted está interesado adentro puede ser difícil. El proyecto de RCSB Series Molécula del mes está diseñado para ayudarle con esto. En él se destaca en detalle una molécula diferente cada mes, y enlaces a las estructuras representativas de la base de datos.

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