Transportadores químicos cerebrales: Resolver la paradoja de Ritalin – BrainFacts.org

Transportadores químicos del cerebro, como las que se muestran para el glutamato en amarillo, puede ser importante en la salud humana y la enfermedad, incluyendo TDAH.
Cortesía, con permiso: C. Cheng, G. Glover, Banker G., y Amara SG, 2002, The Journal of Neuroscience, 22:10643-52

Durante décadas, los investigadores han estado estudiando el déficit de atención con hiperactividad (TDAH), pero la identificación de los fundamentos científicos de la enfermedad ha sido todo un reto. En los últimos años, la investigación minuciosa a nivel molecular y celular ha dado lugar a importantes conocimientos nuevos.

Un aspecto que era particularmente desconcertante es por qué los estimulantes como el metilfenidato (Ritalin®) tienen un efecto calmante en las personas con TDAH, la llamada paradoja Ritalin. Curiosamente, el estudio de las drogas adictivas como la cocaína ha ayudado a responder a esta pregunta. Esto se debe a que la cocaína y el metilfenidato son bastante similares. La investigación ha demostrado que la cocaina y otros estimulantes bloquean las células de la eliminación de la dopamina, una sustancia química del cerebro que produce sensaciones placenteras.

¿Cómo funciona la dopamina? Durante las experiencias agradables, ésta se libera en la sinapsis, el espacio con que se comunican las células cerebrales. A continuación, se une a los receptores en la célula receptora que específicamente la reconocen y responden a la dopamina. En la célula de origen, el transportador de dopamina es responsable de la re-captación y almacenamiento del exceso de dopamina en la sinapsis. La cocaína bloquea los transportadores de dopamina, provocando que se acumule ésta en la sinapsis.

Este descubrimiento abre la puerta a una nueva vía de investigación. La investigación sobre los transportadores de dopamina la realizó el equipo de Susan Amara. Susan Amara y sus colegas descubrieron cómo clonar el gen de otro transportador, la norepinefrina.

Este avance permitió a Amara y otros identificar y estudiar los genes de muchos transportadores de neurotransmisores, incluyendo el transportador de dopamina. Ahora, los investigadores podrían estudiar cómo las drogas interactúan con los transportadores, como los transportadores funcionan en condiciones diferentes, y la forma en que están regulados. También pueden crear ratones sin ningún transportador en absoluto.

Calmando la hiperactividad en ratones

El papel de los transportadores de dopamina en la paradoja de Ritalin se hizo evidente una vez los investigadores del laboratorio Marc Caron comenzaron a estudiar su función en ratones “knockout”: ratones criados con falta de transportadores de dopamina falta. Los estudios demostraron que estos ratones no pudieron limpiar la dopamina. En cuanto a su comportamiento, los ratones eran hiperactivos, al igual que los niños con TDAH. En este punto, la relación entre la dopamina y TDAH empezó a vislumbrarse. Se aclaró aún más cuando los investigadores dieron a los ratones knockout cocaína o anfetaminas. Al igual que muchos niños con TDAH que toman Ritalin, los medicamentos calmaron las ratas, lo que sugiere que sin transportadores de dopamina, los estimulantes se comportan de manera muy diferente.

Investigaciones posteriores, sin embargo, plantearon la duda de que los ratones knockout eran demasiado distintos de los niños con TDAH, que no carecen de transportadores de dopamina, para ser un buen modelo de investigación. Para solucionar este problema, los científicos consiguieron “knockdown” ratones, ratones con pocos transportadores de dopamina. Aunque no tan afectados como los knockouts, los ratones eran también hiperactivos. Y del mismo modo, las drogas estimulantes calmaron a estos ratones. Este estudio proporciona evidencia adicional de la conexión entre la hiperactividad y el transportador de dopamina.

La investigación se extiende a los seres humanos

La investigación en las personas ha confirmado estos estudios con ratones. Utilizando tomografía por emisión de positrones (TEP), los investigadores compararon la actividad cerebral de los adultos con y sin TDAH. El estudio sugiere que las personas con TDAH tienen niveles más bajos de receptores de la dopamina y transportadores que otros adultos sanos.

Recientemente, los investigadores en el laboratorio de Randy Blakely, uno de los primeros colaboradores de Amara, identificó un cambio en la secuencia del gen del transportador de dopamina relacionados con el TDAH en las personas. La investigación mostró que este cambio genético altera la distribución y función de los transportadores de dopamina en las células. Esta investigación nos acerca a la comprensión las bases celulares y moleculares del TDAH.

Visto en conjunto, este núcleo del trabajo está empezando a enfocar todo hacia que el TDAH es el resultado del deterioro de la función del sistema de la dopamina. A partir de la investigación inicial de Amara de la función del transportador, los investigadores están cada vez más cerca de identificar cómo el TDAH afecta al cerebro y por qué un estimulante es un tratamiento eficaz. Esta investigación podría algún día identificar los medicamentos que pueden ser el blanco de este sistema, aliviando los problemas asociados con el TDAH.

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