Los múltiples checkpoints (puntos de control) en el ciclo celular eucariótico aseguran que la división se produce sólo después de un crecimiento suficiente, una fiel replicación del ADN, y sólo cuando existen condiciones favorables. En cada punto de control, numerosas proteínas participan en una serie de reacciones bioquímicas cuidadosamente coordinadas. Esta complejidad permite una regulación precisa de todos los pasos del ciclo celular y es esencial para prevenir las devastadoras consecuencias que tendría una división celular mal realizada (Figura 1).
Figura 1: La secuencia de fases del ciclo celular eucariótico. Entre cada flecha, la célula pasa a través de un punto de control del ciclo celular particular.
¿Qué son las quinasas dependientes de la ciclina?
De las muchas proteínas implicadas en el control del ciclo celular, las quinasas dependientes de la ciclina (CDKs) están entre las más importantes. Las CDK son una familia de enzimas multifuncionales que pueden modificar diversos sustratos proteicos implicados en la progresión del ciclo celular. Específicamente, las CDK fosforilan sus sustratos mediante la transferencia de grupos fosfato desde el ATP a tramos específicos de aminoácidos de los sustratos. Los diferentes tipos de células eucariotas contienen diferentes tipos y números de CDK. Por ejemplo, la levadura tiene sólo una CDK, mientras que los vertebrados tienen cuatro diferentes.
Como su nombre indica, las CDK requieren la presencia de ciclinas para activarse. Las ciclinas son una familia de proteínas que no tienen actividad enzimática por sí mismas pero activan las CDK mediante su unión a ellas. Las CDK también deben estar en un estado de fosforilación particular – con algunos sitios fosforilados y otros desfosforilados – para que se produzca la activación. La fosforilación correcta depende de la acción de otras quinasas y una segunda clase de enzimas llamadas fosfatasas que son responsables de la eliminación de grupos fosfato de las proteínas.
¿Cómo controlan las CDKs el ciclo celular?
Todos los eucariotas tienen múltiples ciclinas múltiples, cada una de los cuales actúa durante una etapa específica del ciclo celular. (En los organismos con CDKs múltiples, cada CDK está emparejada con una ciclina específica.) Todas las ciclinas son nombradas de acuerdo a la etapa en que se reúnen con las CDK. Las clases más comunes de ciclinas incluyen ciclinas faseG1, ciclinas G1/S, ciclinas de faseS, y ciclinas de faseM. Las ciclinas de la faseM forman complejos de M-CDK y conducen la entrada de la célula a la mitosis; ciclinas G1 forman complejos G1-CDK y orientan a la célula a progresar a través de la fase G1, y así sucesivamente. Todas las CDKs existen en cantidades similares a través de todo el ciclo celular. En contraste, la fabricación de ciclina y la descomposición varía según la etapa, y la progresión del ciclo celular depende de la síntesis de nuevas moléculas de ciclina. En consecuencia, las células sintetizan ciclinas G1 y G1/S en diferentes momentos durante la fase G1, y producen moléculas de ciclina M durante la fase G2 (Figura 2).
Figura 2: Los modelos clásicos y mínimas de control del ciclo celular ¿Dónde y cuándo actuan las ciclinas en el ciclo celular? (A) células cíclicas someterse a tres principales transiciones durante su ciclo celular. El comienzo de la fase S está marcada por la aparición de la replicación del ADN, el inicio de la mitosis (M) es acompañado por la descomposición de la envoltura nuclear y la condensación de cromosomas, mientras que la segregación de las cromátidas hermanas marca la transición de metafase a anafase-. Quinasas dependientes de ciclina (CDKs) desencadenar la transición de G1 a la fase S y de G2 a la fase M mediante fosforilación de grupos distintos de sustratos. (B) CDK1 y CDK2 ciclinas se unen a múltiples tipos (ciclina A, B, D y E), mientras que CDK4 y CDK6 sólo asociadas ciclinas de tipo D. Las líneas gruesas representan el emparejamiento preferido para cada quinasa. (C) De acuerdo con el modelo clásico de control del ciclo celular, ciclinas de tipo D y CDK4 o CDK6 regular eventos en fase G1 temprana (no mostrado), la fase de ciclina E-CDK2 desencadenantes S, ciclina A-CDK2 y ciclina A-CDK1 regular la terminación de la fase S, y B-ciclina CDK1 es responsable de la mitosis. (D) Basándose en los resultados de ciclina y CDK-knockout estudios, los científicos han construido un modelo nuevo umbral de control del ciclo celular. En consecuencia, ya sea CDK1 o CDK2 obligado a ciclina A es suficiente para controlar la interfase, mientras que la ciclina B-CDK1 es esencial para tomar células en mitosis. Las diferencias entre la interfase y CDKs mitóticas no son necesariamente debido a la especificidad de sustrato, pero son más probablemente el resultado de localización diferente y un umbral más alto para la actividad de mitosis de la interfase.
Degradación de la ciclina es igualmente importante para la progresión a través del ciclo celular. Las enzimas descomponen las ciclinas específicas en momentos definidos en el ciclo celular. Cuando disminuyen los niveles de ciclina, las CDKs correspondientes se vuelven inactivas. Puede detenerse el ciclo celular si las ciclinas no se degradan.
¿Qué proteínas modifican las CDK?
Cada uno de los complejos CDK-ciclina en una célula modifica un grupo específico de sustratos de proteína. La fosforilación adecuada de estos sustratos debe ocurrir en determinados momentos para que el ciclo celular continúe. Debido a que los complejos de ciclina-CDK reconocen múltiples sustratos, deben ser capaces de coordinar los múltiples eventos que ocurren durante cada fase del ciclo celular. Por ejemplo, al comienzo de la fase S, la S-CDK cataliza la fosforilación de las proteínas que inician la replicación del ADN, permitiendo formar complejos de replicación de ADN. Más tarde, durante la mitosis, la M-CDK fosforila una amplia gama de proteínas. Esta incluye proteínas de condensina, que son esenciales para la extensa condensación de los cromosomas mitóticos, y proteínas de lámina, que forman una red de estabilización por debajo de la membrana nuclear que se disimula durante la mitosis.
La M-CDK también influye en el ensamblaje del huso mitótico por fosforilación de las proteínas que regulan el comportamiento de los microtúbulos. El efecto neto de estas reacciones de fosforilación coordinadas es la separación precisa de los cromosomas durante la mitosis.
Conclusión
El ciclo de una célula es una serie cuidadosamente regulada de eventos orquestada por un conjunto de enzimas y otras proteínas. Los principales componentes de la regulación del control del ciclo celular son las ciclinas y las CDKs. Dependiendo de la presencia y de la acción de estas proteínas, el ciclo celular puede ser rápido o lento, y puede incluso se detener del todo.
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