El Down excede el cromosoma 21

El estudio de dos gemelos abre un nuevo enfoque para buscar terapias contra esta enfermedad

Las alteraciones se extienden a los demás paquetes de genes

 

Cromosomas de un varón con síndrome de Down donde se ven las tres copias del 21. / JOUBERT PHANIE (CORDON PRESS)

Como el síndrome de Down se debe a una copia extra del cromosoma 21, los investigadores biomédicos han puesto sus mejores esfuerzos en analizar a fondo los genes de ese cromosoma, con la esperanza de encontrar en ellos la clave para idear tratamientos paliativos de los síntomas de esta enfermedad, que es la causa genética más común de deficiencia cognitiva. El cuadro, por desgracia, se acaba de complicar.

Científicos de Ginebra, Florida y otras universidades —incluida la Pompeu Fabra de Barcelona— han analizado a un par de gemelos idénticos en el que solo uno tiene una copia extra del cromosoma 21 (trisomía 21, el fundamento genético del síndrome de Down). El estudio revela que, en elgemelo Down, la actividad de los genes está alterada en todos los cromosomas, no solo en el 21. Las alteraciones se organizan en dominios, o grandes regiones cromosómicas, que son los mismos en el ratón y el humano, y por tanto se han conservado a lo largo de cientos de millones de años de evolución. El trabajo se presenta en el artículo principal de la revista Nature.

La trisomía 21 no siempre es total. A veces basta la duplicación de un segmento de ese cromosoma para causar el síndrome de Down. En cualquier caso, el conjunto de las trisomías 21 totales y parciales constituye la aneuploidía (alteración del número de cromosomas) más frecuente de cuantas permiten al bebé nacer vivo: afecta a uno de cada 750 bebés.

Ningún científico está buscando una cura del Down, pero sí hay muy buenas razones para buscar tratamientos paliativos de sus síntomas. Los afectados no solo presentan una discapacidad cognitiva de magnitud variable, sino que también sufren otras neuropatologías, un escaso tono muscular (hipotonía), defectos congénitos en el corazón y alzhéimer de aparición temprana, además de los rasgos físicos peculiares que los hacen reconocibles de inmediato.

Todos estos síntomas son muy variables de un individuo a otro, aun cuando la causa última sea la misma duplicación del mismo cromosoma. Por eso Stylianos Antonarakis y sus colegas del departamento de Genética Médica y del Desarrollo de la Universidad de Ginebra y otra decena de centros europeos y norteamericanos han supuesto que el paisaje genético (las variaciones dentro de la horquilla de normalidad en el resto del genoma) son las responsables de esa variabilidad.

Y por eso han utilizado una pareja de gemelos discordantes para la trisomía 21, es decir, dos individuos idénticos en todo el genoma excepto por el número de cromosomas 21. Esta es la clase de investigación que uno no puede programar, sino que se tiene que limitar a aprovechar. “Es un caso rarísimo”, admite David González, el investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) de la Universidad Pompeu Fabra que ha contribuido al trabajo. “Normalmente, la trisomía ocurre ya en el cigoto (la célula que resulta de la fusión del óvulo y el espermatozoide); en este caso el embrión ya había empezado a dividirse, y la trisomía solo se produjo después de la gemelación (la partición del embrión en dos mitades, cada una de las cuales da lugar a un individuo completo), y solo en uno de los dos gemelos”. Es un suceso realmente improbable que los científicos no dudaron en aprovechar para arrojar luz sobre el síndrome de Down.

El cromosoma 21 es bastante pequeño: solo contiene unos 500 de los 20.000 genes humanos (más otros 500 de los llamados genes no codificantes, que no significanproteínas). Como algunos de estos genes son factores de transcripción, o genes que regulan a otros genes, y como suelen ser sensibles a dosis, ya cabía esperar que la trisomía 21 tuviera ciertos efectos sobre la actividad de los genes en otros cromosomas. Pero los efectos observados han ido mucho más allá, con grandes regiones o dominios cromosómicos afectados de una forma global, que afecta a la geometría de todo el núcleo celular.

Que en vez de tratar con solo 500 genes haya que hacerlo con todo el genoma y sus dominios topológicos parece una mala noticia. ¿Lo es? “Solo en parte”, responde González, “porque es cierto que ha habido mucha investigación sobre los genes del cromosoma 21, pero también que sus funciones no explican ni mucho menos todos los síntomas del síndrome de Down”. Los nuevos resultados conducen a los dominios genómicos que sí los explican.

Casos estables

♦ Frecuencia. La trisomía del cromosoma 21 (que las células del niño tengan tres copias en vez de dos de ese cromosoma), conocida popularmente como Síndrome de Down, es la alteración cromosómica más famosa. Se da aproximadamente en uno de cada 750 nacimientos. Se calcula que en España viven unas 30.000 personas con esta anomalía genética.

♦ Efectos. La trisomía causa retraso intelectual, unos rasgos físicos característicos (ojos achinados, lengua grande), problemas cardiacos congénitos, inmunológicos y en las articulaciones. De mayores, tienen gran riesgo de alzhéimer.

♦ Variaciones. Hay muchos grados en los efectos, dependiendo de la proporción de células que presentan trisomía. Por eso entre las personas con síndrome de Down las hay universitarias u otras con una gran discapacidad intelectual.

♦ Causa. Se desconoce el proceso que causa la trisomía. Se sabe que la edad de la madre es determinante (el riesgo se multiplica a partir de los 35 años). Pero también hay una relación con la edad del padre, con el número de embarazos previos y hay un mayor riesgo si hay antecedentes familiares.

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