Reprograman células para que se conviertan en neuronas funcionales

Alzhéimer, párkinson son algunas enfermedades que se podrían beneficiar de este tratamiento novedoso

GONG CHEN LAB, PENN STATE UNIVERSITY
En verde, neuronas funcionales y sanas obtenidas gracias a la reprogramación celular

Investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania, en Estados Unidos, han desarrollado una tecnología innovadora para regenerar neuronas funcionales después de una lesión cerebral y también en sistemas modelo utilizados para la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer. Los científicos usaron células de soporte del sistema nervioso central, las células gliales, para regenerar neuronas funcionales saludables, que son críticas para la transmisión de señales en el cerebro.

Gong Chen, autor del trabajio, considera el método un gran avance en el largo camino hacia la reparación del cerebro. «Esta tecnología puede convertirse en un nuevo tratamiento terapéutico para las lesiones traumáticas cerebral y de la médula espinal, el ictus, la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson y otros trastornos neurológicos», señala el autor de la investigación que se publica este jueves en «Cell Stem Cell».

Cuando el cerebro se ve perjudicado por una lesión o enfermedad, las neuronas a menudo mueren o se degeneran, pero las células gliales se vuelven más ramificadas y numerosas. Estas «células gliales reactivas» inicialmente construyen un sistema de defensa para evitar que las bacterias y las toxinas invadan los tejidos sanos, pero este proceso constituye eventualmente cicatrices gliales que limitan el crecimiento de las neuronas sanas.

«El problema con las células gliales reactivas es que a menudo se quedan en el sitio de la lesión, formando una cicatriz glial y evitan que las neuronas crezcan de nuevo en las áreas lesionadas», explica Chen, cuyo laboratorio probó hace varios años nuevas maneras de transformar el tejido de la cicatriz glial en tejido nervioso normal. «Hubo más células gliales reactivas y menos neuronas funcionales en el sitio de la lesión, lo que nos permitió lanzar la hipótesis de que es posible convertir las células gliales en la cicatriz en neuronas funcionales en el lugar de la lesión en el cerebro».

Esta investigación se inspiró en la tecnología premiada con el Premio Nobel de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), desarrollada por el grupo de Shinya Yamanaka, que mostró cómo reprogramar células de la piel en células madre. Chen y su equipo comenzaron mediante el estudio de cómo las células gliales reactivas responden a una proteína específica, NeuroD1, que se sabe que es importante en la formación de las células nerviosas en el área del hipocampo de cerebros adultos.

Hipótesis

Estos científicos plantearon la hipótesis de que la expresión de la proteína NeuroD1 en las células gliales reactivas en el sitio de la lesión podría ayudar a generar nuevas neuronas, tal como hace en el hipocampo. Para probar esta hipótesis, el equipo infectó células gliales reactivas con un retrovirus que especifica el código genético de la proteína NeuroD1 y que es de replicación deficiente, por lo que no puede matar a las células infectadas. «Un retrovirus puede infectar sólo células que se dividen como células gliales reactivas, pero no afecta a las neuronas, lo que lo hace ideal para uso terapéutico con efectos secundarios mínimos en las funciones normales del cerebro», resalta Chen.

En una primera prueba, estos expertos analizaron si las células gliales reactivas pueden convertirse en neuronas funcionales después de la inyección del retrovirus en el área de la corteza de ratones adultos. Los científicos descubrieron que dos tipos de células gliales reactivas, células astrogliales en forma de estrella y células gliales NG2, se reprogramaron en neuronas tras una semana de haberse infectado con el retrovirus NeuroD1. «Curiosamente, las células astrogliales reactivas se reprogramaron en neuronas excitadoras, mientras que las células NG2 se reprogramaron en dos neuronas excitadoras e inhibidoras, por lo que es posible lograr un equilibrio excitación-inhibición en el cerebro después de la reprogramación», apunta Chen.

Su laboratorio también realizó pruebas electrofisiológicas que demostraron que las nuevas neuronas convertidas por el retrovirus NeuroD1 podrían recibir señales de neurotransmisores a partir de otras células nerviosas, lo que sugiere que las neuronas recién convertidas se habían integrado con éxito en los circuitos neuronales locales.

En una segunda prueba, Chen y su equipo usaron un modelo transgénico de ratón con la enfermedad de Alzheimer y demostraron que las células gliales reactivas en el cerebro enfermo del ratón también se pueden convertir en neuronas funcionales. Además, el equipo vio que, incluso en los ratones de 14 meses de edad con la patología, una edad más o menos equivalente a 60 años en los seres humanos, la inyección de retrovirus NeuroD1 en una corteza de ratón todavía puede inducir un gran número de neuronas recién nacidas reprogramadas a partir de células gliales reactivas.

«Por lo tanto, la tecnología de conversión que hemos demostrado en los cerebros de los ratones puede potencialmente usarse para regenerar neuronas funcionales en personas con enfermedad de Alzheimer», afirma Chen, quien probó con su equipo el método en células gliales humanas cultivadas para ver si este método se limita sólo a los roedores, hallando que éstas también se reinventan, cambiando su forma de células gliales planas laminares en neuronas de aspecto normal, con axón y ramas dendríticas.

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