Fotografía perfecta de la cerradura más usada por el VIH

El fármaco maraviroc uniéndose con el recepetor CCR5 y evita la entrada del VIH. | Wu lab, SIMM

  • Científicos detallan la estructura de una vía de entrada del VIH en el cuerpo
  • Este hallazgo puede ayudar al desarrollo futuro de nuevos medicamentos
  • También mejorará el conocimiento sobre la interacción del virus con la célula

 

Científicos del Instituto Shangai de Materia Médica y The Scripps Research Institute han definido de la forma más precisa posible la cerradura preferida por el VIH para entrar en las células del sistema inmunológico del organismo humano. Se trata de un correceptor, CCR5, que se encuentra en la superficie de las células defensoras o linfocitos.No es la única vía de entrada del VIH, pero sí de las más importantes.

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) necesita el receptor CD4 para infectar los distintos linfocitos del organismo, pero además ha de interaccionar con unos de los dos correceptores también presentes en la superficie celular: CCR5 o CXCR4. Los investigadores chinos y estadounidenses han logrado hacer una foto perfecta del primero, sumando ésta a la que ya hicieron del otro correceptor.

La fotografía perfecta no es otra cosa que una estructura atómica a alta resolución del correceptor, lo que se denomina un cristal, algo que, según el director del área de Patología Molecular del Centro Nacional de Microbiología, José Alcamí, es muy difícil de lograr en este tipo de moléculas, lo que justifica la publicación de este hallazgo en la prestigiosa revista ‘Science’.

Según explica este experto, al inicio de la infección el 100% de los VIH utiliza el correceptor CCR5 para entrar en la célula pero, a lo largo de la infección, en alrededor de un 40% de los pacientes los virus cambian para utilizar el otro correceptor, CXCR4. En ese momento, los virus cambian de apellido y pasan de denominarse ‘de tropismo R5’ a virus ‘de tropismo X4’. Para complicar aún más la ecuación, algunos virus –los de tropismo R5X4- entran simultáneamente por los dos sitios.

“Es una puerta con dos cerraduras; por eso, cuando se bloquea una de ellas con un fármaco, el virus puede abrir la puerta utilizando la otra cerradura”, comenta Alcamí. Este bloqueo farmacológico solo se ha logrado una vez y solo sobre el CCR5 gracias al maraviroc, un medicamento que se usa hoy en seropositivos cuando deja de funcionar alguna de las combinaciones indicadas para primera línea de tratamiento.

Implicaciones prácticas

La consecuencia más importante del hallazgo publicado en ‘Science’ es que a partir de la estructura cristalográfica de CCR5 se podrán diseñar nuevos fármacos que actúen sobre esta diana, impidiendo así la entrada del VIH por este correceptor. En esta idea incide precisamente el editorial que acompaña al artículo, escrito por el investigador de la Cornell University Per Johan Klasse. El autor señala que no solo servirá para fabricar nuevos fármacos frente al CCR5, sino también para mejorar el conocimiento sobre la interacción del virus con otras partes de las células, como la envoltura.

“Se podrán diseñar fármacos, primero en el ordenador y luego de forma real que encajen exactamente en la estructura recién definida”, apunta Alcamí. Pero, además, el hallazgo podría llevar hipotéticamente a una importante mejora en la calidad de vida de los pacientes seropositivos. “Ahora mismo, ya contamos con la posibilidad de controlar el virus con una única pastilla diaria pero, en un futuro, se podrían pensar en una terapia que se administrara dos, o incluso una vez por semana“, señala Alcamí.

El cristal de este correceptor se suma a otros cristales de otras partes del virus, como la envoltura del mismo o la integrasa y la proteasa. Todas estas estructuras han llevado al desarrollo de nuevos fármacosfrente al VIH y se puede decir que han contribuido a que el virus haya pasado de ser mortal en la mayoría de los casos a poder controlarse con medicación.

Otra ventaja que tiene el descubrimiento es que “ayudará a entender por qué hay virus que prefieren una u otra cerradura para abrir la puerta de entrada”, explica el especialista del CNM.

Los autores del estudio llevaban seis años intentando hacer esta fotografía molecular, desde que el autor principal Beili Wu, de Materia Medica, eligió el Scripps Research Institute para hacer su formación postdoctoral en los correceptores del VIH, donde se formó en el laboratorio de Raymond Stevens, otro de los autores. “Ahora que tenemos las estructuras tridimensionales de los dos correceptores, es muy probable que veamos la nueva generación de terapias frente al VIH”, declara este último en un comunicado de prensa.

Para lograr esta fotografía de alta calidad, los científicos utilizaron precisamente el fármaco que bloquea la entrada al correceptor, ya que éste “estabiliza CCR5 en una posición”, explica Alcamí.

El investigador español conoce de cerca el trabajo de sus colegas chinos y estadounidenses. De hecho, en el estudio de ‘Science’ se citan dos trabajos de los que es coautor junto a otro científico español, Javier García Pérez e investigadores del Instituto Pasteur. En uno de ellos se definían, sin llegar a ‘dibujar’ el cristal, las interacciones entre el maraviroc y el correceptor sobre el que actúa. En el otro, se estudiaban algunos aspectos de la resistencia al fármaco, precisamente otra potencial utilidad del descubrimiento, que servirá también para empezar a entender por qué en algunos casos un medicamento tan eficaz deja de serlo.

Alcamí comenta que en la actualidad existen 26 fármacos frente al VIH. “Aunque 10 o 12 se podrían descartar porque se hayan quedado anticuados, aún tenemos 14. La prioridad no es tanto obtener un mayor número de medicamentos, sino sobre todo moléculas que actúen sobre nuevas dianas en el ciclo del virus”, apunta.

Aunque maraviroc es un fármaco de los llamados de segunda línea (no se recetan al paciente recién diagnosticado de VIH), este medicamento es muy importante porque es el único actualmente comercializado queimpide la entrada del virus en la célula aunque, como indica Alcamí, esto no supone que intervenga en la erradicación del virus.

“Se trata de un medicamento potente, con muy poca toxicidad y una vida muy larga, lo que permite soñar con una futura combinación terapéutica que no se tenga que administrar a diario”, apunta.

En un mundo ideal, esa posible combinación podría consistir en la mezcla de dos fármacos que cerraran el paso al VIH en los dos correceptores. Para el primero ya existe el maraviroc, aunque este cristal permitirá potencialmente el desarrollo de nuevos medicamentos dirigidos a bloquear la utilización del correceptor CCR5 por el VIH. Para el correceptor CXCR4 no se ha logrado sin embargo generar ningún fármaco, a pesar de que el cristal lleva tres años publicado. “Todos los intentos han fallado por toxicidad”, concluye Alcamí.

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