Segregación cromosómica: El papel del centrómero | Scitable

Sin centrómeros, las células no se pueden dividir adecuadamente y el proceso general de la mitosis falla. ¿Por qué son estas pequeñas regiones cromosómicas tan esenciales para un proceso celular de tal envergadura?

La mitosis es el proceso por el cual una célula eucariota se divide para producir dos células hijas que contienen cada uno el mismo número de cromosomas que la célula madre. Como sugiere esta definición, el proceso general de la mitosis falla si los cromosomas de la célula madre no llegan a sus destinos correctos. Una estructura que juega un papel fundamental para asegurar que esto no se produzca es el centrómero. El centrómero fue descrito por primera vez por el biólogo alemán Walter Flemming en la década de 1880 como la “constricción primaria” del cromosoma. Ahora, los científicos creen que el centrómero es una región especializada de la cromatina que se encuentra restringido dentro de cada cromosoma y que proporciona la base para el montaje del cinetocoro y sirve como un sitio para que se unan las cromátidas hermanas (Figura 1). Errores en la función del centrómero o kinetochore son catastróficas para las células. Tales errores pueden dar lugar a la división aberrante y la inestabilidad cromosómica, ambas a menudo observadas en las células cancerosas.

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Figura 1: Los cromosomas, cromátidas y la cromatina
Un cromosoma humano en la metafase, que se muestra como la célula se prepara para dividirse.

Los centrómeros son necesarios para la segregación precisa de los cromosomas

Como se mencionó anteriormente, el centrómero se visualiza fácilmente como la región más constreñida de un cromosoma mitótico condensado. Aunque la palabra “centrómero” se deriva de las palabras griegas centro (“central”) y simple (“parte”), los centrómeros no siempre se encuentran en el centro de los cromosomas. De hecho, sólo los llamados cromosomas metacéntricos tienen centrómeros en su centro; en otros cromosomas, los centrómeros se encuentran en una variedad de posiciones que son característicos para cada cromosoma en particular (Figura 2). La posición del centrómero, por lo tanto, proporciona un punto de referencia útil para dividir los cromosomas en grupos del cariotipo y para el establecimiento de una nomenclatura estándar para mapear las posiciones de los genes en los cromosomas.

Con pocas excepciones, los cromosomas eucariotas tienen un único centrómero que asegure su exacta segregación durante la mitosis. Los cromosomas que carecen de centrómeros segregan al azar durante la mitosis y eventualmente son perdidos por las células. En el otro extremo, cromosomas con múltiples centrómeros están sujetos a la fragmentación si los centrómeros se unen a los polos opuestos del huso por medio de sus cinetocoros.

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Figura 2: Sobre la base de la ubicación de la centrómero, los cromosomas se clasifican en cuatro tipos: metacéntrica, submetacéntrico, acrocéntrico, y telocéntricos.
© 2005 WH Freeman Pierce, Benjamin. Genética: un enfoque conceptual , 2 ª ed. (Nueva York: WH Freeman and Company), 23.

Son regiones de cromatina especializada

Después de casi dos décadas de análisis genéticos y bioquímicos, los científicos ahora saben que cada centrómero es una región de la cromatina altamente especializada. Aunque no se han encontrado diferencias significativas a nivel molecular en la composición de centrómeros de diferentes especies, la función de todos los centrómeros eucariotas se ha conservada fuertemente durante la evolución.

Este artículo se centra en los centrómeros de los cromosomas de mamíferos, en particular los de los seres humanos. Mucho de lo que se sabe acerca de la composición de estas estructuras es el resultado directo del descubrimiento fortuito en 1985 de los anticuerpos que reaccionaron con centrómeros humanos. Específicamente, durante ese año, los investigadores William C. Earnshaw y Naomi Rothfield informaron que los anticuerpos de los sueros de los pacientes con esclerodermia, una enfermedad autoinmune, reaccionaron con los centrómeros. Llamaron a las proteínas que reaccionaron con estos anticuerpos proteínas centrómero (CENP) A, B, y C. Los antisueros de pacientes con esclerodermia así proporcionan a los investigadores reactivos que podrían utilizarse para identificar proteínas funcionalmente importantes en el centrómero (Earnshaw y Rothfield, 1985).

A los pocos años de este descubrimiento, otros científicos comenzaron a aprender más sobre el papel de cada proteína del centrómero. Por ejemplo, una de las proteínas centroméricas, CENP-A, fue identificada como una variante inusual de la histona H3 que reemplaza H3 en nucleosomas encontrados exclusivamente en el centrómero (Palmer et al. , 1991). Por lo tanto, la presencia de CENP-A se puede utilizar para distinguir el número comparativamente pequeño de los nucleosomas centrómero-específicos en un cromosoma de la gran mayoría de los otros nucleosomas. La actividad de CENP-A parece ser fundamental para el centrómero, como las células que carecen de CENP-A no logran dividirse correctamente .Además, los homólogos de CENP-A están presentes en todos los eucariotas, lo que indica que la función de esta proteína ha sido fuertemente conservada durante la evolución.

Mientras tanto, la investigación posterior identificó la CENP-B como una proteína que se une a una secuencia simple repetida muchas veces en el ADN centromérico. Los centrómeros de los cromosomas humanos son regiones heterocromaticas que se componen en gran parte de una secuencia repetida conocida como ADN satélite alfa. Una sola unidad de ADN satélite alfa tiene 171 bases pares de longitud, cada una de las cuales contiene un sitio de unión de 17 pares de bases de CENP-B, que se refiere como el cuadro de CENP-B. Dado que los centrómeros varían en longitud, un cromosoma individual puede contener en cualquier lugar de cientos a miles de cajas de potenciales CENP-B. Los experimentos muestran que CENP-B funciona como un dímero, por lo que puede ser capaz de entrecruzar dos secuencias satélite cercanas, contribuyendo de este modo a la estructura de orden superior del cromosoma. La Figura 3 muestra un modelo de cómo la CENP-A y CENP-B podrían interactuar con el ADN satélite alfa. En este modelo, los dímeros de CENP-B se unen a secuencias satélite alfa en dos nucleosomas diferentes (Kitagawa y Hieter, 2001).

CENP-A y CENP-B son proteínas inferiores del centrómero que interactúan directamente con el ADN. Otras proteínas CENP desempeñan una variedad de funciones diferentes (Musacchio y Salmon, 2007; Cheeseman y Desai, 2008). Hoy en día, el número de proteínas CENP conocidas es de aproximadamente 20, y que el número puede aumentar a medida que crece nuestra comprensión de la cinetocoro.

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Figura 3: Organización cinetocoro
El cinetocoro puede ser pensado como tres conjuntos de subcomponentes: (a) El ADN cromosómico interior-proteína interfaz cinetocoro (más detalles de esta interfaz se muestran en la Figura 3), (b) la interfaz de husillo cinetocoro-mitótico interior, y (c ) de la interfaz de maquinaria del ciclo celular-proteína cinetocoro. (Nota: APC = anafase de la promoción de complejos, CEN = ADN centromérico y SCF = SCF complejo ubiquitina ligasa.)
© 2001 Nature Publishing Group Kitagawa, K. & P. Hieter. Conservación evolutiva entre la levadura en ciernes y cinetocoros humanos. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 680. Utilizado con el permiso.

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