Canales iónicos y células excitables | Aprende Ciencia

Matthew N. Rasband, Ph.D. ( Colegio Baylor de Medicina, Departamento de Neurociencia ) © 2010 Naturale Education 3(9):41

¿Cómo logra el corazón su ritmo regular durante décadas? ¿Cómo se procesa la luz y el color antes de que lleguen a nuestros ojos? Los canales iónicos controlan o regulan diversas actividades fisiológicas de nuestro cuerpo.

¿Cómo vence el corazón a su ritmo regular durante décadas? ¿Cómo funciona la contración de una celula muscular, lo que nos permite movernos y respirar? ¿Cómo se procesa la luz y el color antes de que llegue a nuestros ojos? En cada caso, las células excitables especializadas (receptoras), realizan estas actividades mediante el cambio de sus propiedades eléctricas. Estos cambios están regulados por la variedad de canales de iones que se encuentran en la membrana plasmática. ¿Qué son los canales iónicos, cuántos tipos de canales iónicos se encuentran en las células, cómo funcionan, y cómo cambian las propiedades eléctricas de las células? Estas preguntas fascinan a los científicos y han sido objeto de numerosas investigaciones. Aunque los fundamentos de cómo una célula se vuelve excitable se entiende desde hace más de medio siglo, los detalles cruciales de cómo trabajan los canales de iones se están descubriendo ahora.

Teoría iónica de propagación del potencial de acción

Desde 1939 a 1952, Alan Hodgkin y Andrew Huxley publicaron una serie de artículos fundamentales en que se describe con éxito cómo el flujo de iones a través de membranas es responsable de la generación del potencial de acción: un potencial de acción es un transitorio y rápido ascenso y descenso del potencial de tensión (voltaje) de la membrana (Hodgkin y Huxley 1952a-f, Hodgkin et al . 1952).

En general, los potenciales de acción se producen en todas las células excitables. La pregunta principal que trataron de abordar era, ¿cómo una señal eléctrica se propaga en una célula de un lugar a otro? Para responder a esta pregunta se utilizó el axón gigante del calamar, ya que ofrece varias ventajas experimentales. Esto les permitió a) manipular directamente las concentraciones iónicas – este tipo de experimento se había realizado anteriormente en corazón aislado por Sidney Ringer – y b) utilizar una nueva técnica experimental, inventado por Kenneth Cole, llamada voltage-clamp (sujeción de voltaje) para medir directamente las corrientes de membrana. A partir de sus experimentos, Hodgkin y Huxley fueron capaces de mostrar que existen diferencias en las concentraciones de iones entre el interior y el exterior de las células, que las propiedades del potencial de acción dependen de estas concentraciones iónicas, y que los cambios transitorios en la permeabilidad de la membrana celular a estos iones cuentan para la propagación del potencial de acción a lo largo del axón gigante del calamar.
La parte central de su teoría fue la construcción de un modelo matemático que proponga la existencia de varias ‘conductancias’ a través de la membrana. Estos conductancias tenían propiedades específicas, incluyendo selectividad de un ion sobre otro, y distinta cinética. Aunque hoy en día reconocemos estas “conductancia” como canales iónicos, en aquel momento fueron interpretadas simplemente como términos matemáticos en una serie de ecuaciones utilizadas para describir los datos experimentales. Por su trabajo, Hodgkin y Huxley fueron galardonados con el premio Nobel de fisiología y medicina en 1963. Hasta el día de hoy su trabajo se erige como uno de los mejores ejemplos de cómo los científicos pueden usar las matemáticas para proporcionar información sobre los sistemas biológicos complejos.

¿Qué es un canal iónico?

El siguiente avance importante que siguió fue el reconocimiento de que los canales de iones se construyen a partir de grandes proteínas que residen en las membranas de las células (Figura 1). Usando métodos desarrollados recientemente para la clonación molecular, y de acuerdo con los estudios biofísicos de Hodgkin y Huxley, los científicos describieron secuencias de aminoácidos para una variedad de canales selectivos de iones, incluyendo los canales selectivos para el Na+, K+, Ca2+ y el ion Cl-.

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Figura 1: Ion función de canales como los poros para permitir el flujo de iones hacia abajo de su gradiente de potencial electroquímico.
Los canales iónicos vienen en muchos tipos diferentes, algunos de los cuales son selectivos para tipos específicos de iones tales como K +, Na + y Ca2 +.© 2002 Nature Publishing Group Marbán, E. canalopatías cardiacas. Nature 415, 213-218 (2002)

Sin embargo, Hodgkin y Huxley nunca hubieran podido predecir la diversidad de canales que la nueva ciencia de la genética molecular en última instancia ha descubierto. Hoy en día, más de 100 genes de canales iónicos se han clonado en los seres humanos. Además, ahora reconocemos que hay una tremenda diversidad entre los canales iónicos de manera que puedan ser abiertos por diferentes estímulos incluyendo voltaje, temperatura, pH, estiramiento, y ligandos (Hillie 2001). Estos canales tienen diversas propiedades biofísicas distintas que dan como resultado canales que se abren y se cierran rápidamente, canales que se abren rápidamente, pero se cierran durante largos períodos de tiempo, canales que se abren lentamente y permanecen abiertos, canales que sólo permiten que los iones fluyan en una dirección, y canales que permanecen abiertos siempre. También es importante hacer hincapié en que los científicos saben ahora que una célula puede expresar muchos tipos diferentes de canales de iones, y que, en conjunto, esta diversidad de los canales iónicos permite a las células ajustar con precisión sus respuestas a diferentes estímulos.

Sin embargo, los canales iónicos no son de libre flotación a través de la membrana celular como un iceberg en un mar de lípidos. En cambio, están casi siempre anclados en ubicaciones específicas dentro de una célula, donde van a realizar una función designada (Lai y Jan 2006). Por ejemplo, las neuronas pueden tener una morfología enormemente compleja, con dendritas largas para recibir la entrada sináptica, y los axones largos para transmitir señales desde el cerebro a los objetivos periféricos. A fin de que los potenciales de acción atraviesen estas distancias muy largas en los mamíferos, los canales de sodio (Na +) dependientes de voltaje deben ser agrupados en intervalos regularmente espaciados a lo largo del axón. Los mecanismos que utilizan las neuronas para regular el tipo y la ubicación de los canales de iones en una célula específica y la contribución del canal de iones en un único compartimento (A) a la fisiología celular, se está empezando a descubrir ahora.

¿Cómo funcionan los canales iónicos?

¿Cómo funciona un canal para permitir el paso a una especie iónica selectivamente que atraviese la membrana y excluir a otra? Por ejemplo, ¿cómo  los canales de potasio (K+) permiten el flujo de iones K+ y excluyen los Na+? Dado que los iones Na+ son mucho menores que los iones K+, por qué no atraviesan éstos la membrana celular a través del canal de K+? En última instancia, las respuestas a estas preguntas requieren un conocimiento profundo de la estructura de los canales iónicos. La expectativa es que mediante el desciframiento de la estructura de un canal podamos descubrir cómo funciona. Desafortunadamente (desde la perspectiva del experimentador), los canales iónicos son polipéptidos grandes con muchos dominios hidrófobos que cruzan la membrana. Esto significa que es experimentalmente muy difícil trabajar con los canales iónicos. Durante muchos años, los fisiólogos dependían de las toxinas y las mutaciones en los canales para sondear (B) sus relaciones de estructura-función. Debido a esto, nuestro conocimiento sobre la estructura de los canales iónicos era siempre indirecta, y limitada a los canales para los que las toxinas y las secuencias de ADN estaban disponibles.

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Figura 2: Los cuatro subunidades del canal se muestran en diferentes colores.
Ellos rodean un poro central, vigilado por el filtro de selectividad formado por los P-bucles de cada una de las subunidades. Este filtro determina la permeabilidad del poro para diferentes iones. Las líneas de puntos muestran la posición aproximada de la membrana celular.© 2006 Nature Publishing Group Zagotta, WN biología de membrana:. Permutaciones de la permeabilidad de la Naturaleza 440, 427-429 (2006)

Sin embargo, en 1998, Rod MacKinnon y sus colegas lograron lo que muchos pensaban que era un experimento imposible: resolver la estructura cristalina de rayos X de un canal de K+ (Doyle et al 1998; Figura 2.). Ellos utilizan un canal de K+ a partir de la bacteria Streptomyces lividans (llamado KcsA), ya que ofrece varias ventajas experimentales para la cristalografía de rayos X (C) (tamaño más pequeño, menos dominios hidrófobos, y que podría ser expresado en bacterias en grandes cantidades). Además, KcsA parecía dejar pasar los iones K+ como los canales de K+ de mamíferos, e incluso podría ser bloqueada por algunas de las mismas toxinas utilizadas para estudiar canales de mamíferos. Hubo muchos descubrimientos importantes que vinieron de este trabajo, pero con respecto a la selectividad iónica, Mackinnon y sus colegas realizaron un descubrimiento importante y fundamental acerca de cómo está dispuesta la estructura del canal de K+ para seleccionar iones K+ sobre los demás, específicamente el ión Na+. El canal hace esto al permitir que oxígenos carbonilo – moléculas de carbono con un doble enlace a oxígeno – en la cadena del polipéptido quitan las moléculas de agua que rodean los iones K+. Estos oxígenos funcionan como una “jaula” para confinar los iones K+ (Figura 3). Sin embargo, esta estructura no puede despojar las moléculas de agua que rodean los iones Na+. Por lo tanto, el radio efectivo del ion Na+,  que incluye las moléculas de agua, es mucho más grande que el del K+, lo que excluye eficazmente el Na+ desde el canal.

Este importante trabajo con el canal KcsA fue seguido por otros, ya que también reveló el mecanismo de la alta tasa de flujo de iones a través del canal. Sin embargo, no reveló el mecanismo de compuerta sensible al voltaje, y esta cuestión sigue siendo controvertida. Por su importante trabajo sobre la estructura de los canales iónicos, Rod Mackinnon compartió el Premio Nobel de Química en 2003. Desde esta primera estructura cristalina de un canal iónico, las estructuras de algunos otros canales también se han resuelto. Cada uno ha puesto de manifiesto diferentes mecanismos que permiten el flujo de iones a través de membranas. Dada la gran diversidad de canales, y su importancia en la función celular normal, la búsqueda de resolver estructuras de más canales de iones sigue siendo una de las áreas más interesantes y activas de la investigación actual.

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Figura 3: Las secuencias de aminoácidos de una serie de canales de iones (centro) muestran una notable similitud en la región del filtro de selectividad. Reflejos rojos muestran los glycines conservados en el
Las secuencias de aminoácidos de una serie de canales de iones (centro) muestran una notable similitud en la región del filtro de selectividad. Reflejos rojos muestran las glicinas conservadas en la secuencia de la firma TVGYG se encuentran en el canal iónico de potasio KcsA. Reflejos amarillos indican los aminoácidos que son químicamente similares. Como la secuencia de filtro se convierte en menos conservadas, los canales pierden su selectividad para K + sobre Na + y hacerse más permeables a Ca2 +. La estructura del canal catiónico no selectivo NaK de Bacillus cereus se ha resuelto y la comparación de los filtros de selectividad de NaK y KcsA (a la izquierda) proporciona pistas estructurales a la permeabilidad de iones de sodio

Canalopatías

Con los avances en la genética molecular descritos anteriormente, ha llegado a ser posible el análisis de cómo los defectos en los genes de canales iónicos se asocian con muchas enfermedades humanas. En efecto, las epilepsias y la disfunción cardiaca son sólo dos ejemplos de muchas enfermedades derivadas de mutaciones en los canales iónicos. Estos se conocen colectivamente como canalopatías. Por ejemplo, las mutaciones en el corazón de canales de Na+ y de K+ pueden conducir a una canalopatía cardíaca llamada Síndrome QT Long  (Ackerman 2004). Las personas con estas mutaciones son particularmente susceptibles a las arritmias cardíacas (Figura 4). Mediante una mayor capacidad de secuenciación genómica completa y realizando la secuenciación genética de los pacientes, los médicos y los científicos trabajan ahora juntos para descubrir cómo las mutaciones de los canales iónicos conducen a la enfermedad. A menudo, en base a mutaciones identificadas en los pacientes, los científicos generan modelos que pueden recapitular los efectos de la mutación en un entorno (D) controlado. Estos modelos incluyen ratones genéticamente modificados, modelos de cultivos celulares e incluso los tejidos y las células recogidas de los propios pacientes.

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Figura 4: Canalopatías
(A) Dos elementos esenciales precipitar un episodio cardíaco en el SQTL. En primer lugar, un canal cardíacos resultados defectos en un “glitch recarga” que a menudo se puede ver en el ECG de superficie por un intervalo QT prolongado. En segundo lugar, a menudo se necesita un gatillo (en este caso, la natación) para hacer que el sistema de recarga estable, pero prolongada a degenerar en la arritmia marca comercial de LQTS, torsades de pointes (TdP). El resultado (si el corazón alguna vez pierde el control), desmayos, secuestro o muerte, depende de si o no para que se restablezca el ritmo, ya sea espontáneamente o por un desfibrilador. (B) Las topologías lineales para los tres canales cardiacos principales que se muestran representan las dos terceras partes de SQTL. El gen responsable de LQT1, KCNQ1 (comúnmente conocido como KVLQT1) codifica la subunidad alfa del canal de potasio I Ks. El gen detrás de LQT2, KCNH2 (comúnmente conocido como HERG) codifica la subunidad alfa del canal de potasio IKr. SCN5A, responsable de LQT3, codifica el canal de sodio INA. Adicionales síndromes hereditarios arritmia se muestran.© 2004 Nature Publishing Group Ackerman, MJ canalopatías cardíacas: está en los genes. Nature Medicine 10,463-464 (2004)

Resumen

Los canales iónicos son responsables del flujo transmembranal de iones que conducen a la generación de potenciales de acción. Hay una impresionante gama de diferentes tipos de canales que pueden ser activados por diferentes estímulos. ALgunos estudios biofísicos han comenzado a revelar los mecanismos fundamentales responsables de la selectividad de un canal para un ion y no otros. Y los médicos y los científicos están aprendiendo mucho sobre el papel de los canales iónicos en la fisiología normal desde el descubrimiento de las mutaciones humanas. Sin embargo, las funciones de muchos canales iónicos siguen siendo desconocidas, y las relaciones estructura-función de éstos aún no están definidas. A pesar de ser estructuras muy pequeñas, los canales iónicos tienen funciones grandes, que controlan el latido de un corazón, la percepción del sonido o de la vista, o el almacenamiento de la memoria. En última instancia, estos procesos biológicos no dependen de un único canal de iones, sino de todos los canales de iones de una célula y el funcionamiento en red del tejido de una manera coordinada. Cómo sucede esto continuará capturando nuestra imaginación y la atención en las próximas décadas.

  • (A) A contiguous group of cells, descended from the same progenitor cell, that form a spatially discrete part of a developing organ or structure and often act as a discrete developmental unit. 
  • (B) Known sequence of DNA or RNA that is complementary to a sequence of interest and will pair with it; used to find specific DNA sequences.
  • (C) A method to determine the three-dimensional organization of biochemicals.
  • (D) Usually, the complex of external physical, chemical, and biotic factors that may affect a population, an organism, or the expression of an organism’s genes; more generally, anything external to the object of interest (eg, a gene, an organism, a population) that may influence its function or activity.

Referencias y lecturas recomendadas


Ackerman, MJ canalopatías cardíacas: está en los genes. Nature Medicine 10 , 463-464 (2004). doi: 10.1038/nm0504-463.

Doyle, DA, Morais Cabral, J. et al . La estructura del canal de potasio:. Base molecular de K + de conducción y la selectividad Ciencia 280,69-77 (1998). doi: 10.1126/science.280.5360.69.

Hille, B. . canales iónicos de las membranas excitables Sunderland, MA: Sinauer Associates, 2001).

Hodgkin, AL & Huxley, Corrientes AF transportadas por iones sodio y potasio a través de la membrana del axón gigante de Loligo. Journal of Physiology 116, 449-472 (1952a).

Hodgkin, AL & Huxley, AF Los componentes de la conductancia de la membrana en el axón gigante del calamar Loligo. Journal of Physiology 116, 473-496 (1952b).

Hodgkin, AL & Huxley, AF El doble efecto de potencial de membrana en la conductancia de sodio en el axón gigante de Loligo. Journal of Physiology 116, 497-506 (1952c).

Hodgkin, AL & Huxley, AF Una descripción cuantitativa de la corriente de membrana y su aplicación a la conducción y la excitación en el nervio. Journal of Physiology 117, 500-544 (1952d).

Hodgkin, AL y Huxley, AF propagación de señales eléctricas a lo largo de las fibras nerviosas gigantes Proceedings of the Royal Society B: Biological Science 140, 177-183 (1952e).

Hodgkin, AL & Huxley, Movimiento AF de iones sodio y potasio durante la actividad nerviosa. Simposios Cold Spring Harbor en Biología Cuantitativa 17, 43-52 (1952f).

Hodgkin, AL, Huxley, AF et al . Medición de las relaciones corriente-voltaje en la membrana del axón gigante de Loligo. Journal of Physiology 116, 424-48 (1952).

Lai, HC & Jan, LY La distribución y la orientación de los canales iónicos dependientes de voltaje neuronal. Nature Reviews Neuroscience 7,548-62 (2006). doi: 10.1038/nrn1938.

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