El misterio de la vitamina C | Scitable

Por: Mario C. De Tullio, Ph.D. (Departamento de Biología Vegetal y Patología de la Universidad de Bari) ©2010 Nature Education 

¿Qué es la vitamina C? ¿Cómo funciona? ¿Por qué los seres humanos no la pueden sintetizar?

También conocida como ácido ascórbico, la vitamina C es una pequeña molécula de carbohidrato identificada por primera vez en 1920 por Albert von Szent Györgyi, que descubrió que era capaz de prevenir y curar el escorbuto. El escorbuto es una patología potencialmente mortal sufrida por personas que no tienen acceso a frutas y vegetales durante largos períodos de tiempo. Una década antes, Kazimierz Funk había preparado una lista de los factores nutricionales, llamados vitaminas, cuyas deficiencias pueden causar enfermedades graves en los seres humanos. En su lista, Funk usa la letra “C” para designar un factor todavía no identificado, pero que se sabe que previene el escorbuto. Más tarde, Szent Györgyi y Haworth identificaron químicamente “C” como el ácido ascórbico, y se llamó así porque ascórbico significa “anti-escorbuto”. Durante el siguiente siglo, lo que hoy conocemos como la vitamina C se convirtió en uno de los medicamentos más populares de la historia humana.

¿Por qué es esta molécula tan conocida? Aparte de que su deficiencia causa escorbuto en humanos, la vitamina C es también de vital importancia para otras especies. Ni los animales ni las plantas pueden vivir sin vitamina C, y es por lo tanto sorprendente que algunos animales (algunos peces y aves y algunos mamíferos, como los cerdos de guinea y los seres humanos) hayan perdido la capacidad para producirla en el transcurso de la evolución. ¿Cómo sucedió esto?

La pérdida de la biosíntesis de vitamina C

En cada etapa de una vía biosintética, un sustrato se convierte en un producto en una reacción catalizada por una enzima. El producto de la primera reacción se convierte en el sustrato de la segunda, y las etapas de la vía metabólica se ejecutan secuencialmente hasta que se produce el producto final (Figura 1). En 1957, el famoso bioquímico Albert Lehninger estudió la biosíntesis de la vitamina C en los animales, y se dio cuenta de que, a diferencia de muchas especies, tales como gatos y perros, que pueden biosintetizar su propia fuente de vitamina C, los seres humanos no son capaces de hacerlo. Las células humanas no pueden realizar el último paso crucial de la biosíntesis de la vitamina C, la conversión de L-gulono-g-lactona en ácido ascórbico, que está catalizada por la enzima gulonolactona oxidasa. Siguiendo el trabajo Lehninger varios años más tarde, Nishikimi y colaboradores observaron que el gen que codifica para la oxidasa gulonolactona está realmente presente en los seres humanos, pero no está activo, debido a la acumulación de varias mutaciones que lo convirtieron en un pseudogen no funcional (Nishikimi y Yagi 1991).

Figura 1: La diversidad de las vías biosintéticas de ascorbato y sus análogosAbreviaturas: Ara / Aral, arabinosa / arabinonolactone; Gal / GALA / Gall, galactosa / ácido galacturónico / galactonolactona, L-GalDH, galactosa deshidrogenasa, L-GalLDH, deshidrogenasa galactonolactona, D-GalUR, ácido galacturónico reductasa; Glc / GlcA / GlcL , glucosa / ácido glucurónico / gluconolactona, gaviota, gulonolactona, L-gulo, oxidasa gulonolactona; PIB, difosfato de guanosina, Hombre, manosa; Megala, metil-D-galacturónico; NDP, nucleósido difosfato, UDP, difosfato de uridina.

Figura 1: La diversidad de las vías biosintéticas de ascorbato y sus análogos
Abreviaturas: Ara / Aral, arabinosa / arabinonolactone; Gal / GALA / Gall, galactosa / ácido galacturónico / galactonolactona, L-GalDH, galactosa deshidrogenasa, L-GalLDH, deshidrogenasa galactonolactona, D-GalUR, ácido galacturónico reductasa; Glc / GlcA / GlcL , glucosa / ácido glucurónico / gluconolactona, gaviota, gulonolactona, L-gulo, oxidasa gulonolactona; PIB, difosfato de guanosina, Hombre, manosa; Megala, metil-D-galacturónico; NDP, nucleósido difosfato, UDP, difosfato de uridina.

Cabe destacar que no sólo todos los seres humanos, sino también los gorilas, chimpancés, orangutanes y algunos monos tienen este defecto genético congénito, lo cual significa que la pérdida de la biosíntesis de la vitamina C debe haber ocurrido por primera vez en uno de nuestros antepasados ​​primates. Pero, ¿cómo es posible que algo tan crucial para la supervivencia se elimine en el curso de la evolución? Por lo general, se espera que los rasgos positivos deban ser retenidos durante la evolución, y la vitamina C es beneficiosa, ¿cómo puede la selección natural haber eliminado esa capacidad biosintética crucial? De hecho, los individuos con la mutación (s) en el gen que codifica la oxidasa gulonolactona deberían haber tenido menos posibilidades de sobrevivir y reproducirse. Sin embargo, ocurrió lo contrario, y sobrevivieron a los que habían perdido la biosíntesis de la vitamina C. ¿Cómo podemos explicar esta aparente paradoja?

Las Funciones de la vitamina C

Para entender mejor cómo y por qué ocurrió la pérdida de vitamina C, tenemos que entender primero los beneficios de la misma. El escorbuto es una enfermedad mortal que se produce en vertebrados que no son capaces de sintetizar la vitamina C cuando su dieta no incluye fruta fresca y verduras, alimentos ricos en esta vitamina. Históricamente, esta enfermedad mató a muchos marineros, que no tienen tales alimentos perecederos disponibles durante sus largos viajes en alta mar. El escorbuto tarda algún tiempo en desarrollarse en un humano con una dieta pobre en vitamina C, y cuando lo hace, puede mostrar una variedad de síntomas. Estos incluyen cansancio, disfunción neurológica, y, más comúnmente, defectos dramáticos en los vasos sanguíneos y la integridad del hueso. Estos últimos síntomas son los más fácilmente reconocibles porque causan manchas en la piel, sangrado de las encías y los dientes sueltos, así como fragilidad en hueso y cartílagos.

A finales de 1950, las nuevas herramientas de la química biológica permitió la identificación de otro papel esencial para la vitamina C, que ayuda a explicar estos síntomas, fundamentalmente incapacitantes. En 1962, a través del análisis de la radioactividad incorporada en colágeno utilizando una versión tritiada del aminoácido prolina, Stone y Meister descubrieron que la vitamina C se utiliza como un co-sustrato de peptidil-prolil hidroxilasa, una enzima que cataliza la modificación selectiva de prolina a hidroxiprolina. Esta modificación es esencial para el plegamiento correcto del colágeno. Por consiguiente, la falta de vitamina C conduce a la formación de colágeno no funcional en vasos sanguíneos y los huesos, lo que conduce a la mayor parte de los síntomas referidos en hueso y vasos sanguíneos. La variedad de los síntomas del escorbuto más allá de los derivados de los defectos del colágeno ocurren porque la vitamina C es también un co-sustrato de múltiples enzimas implicadas en la biosíntesis, incluyendo la síntesis de la dopamina, un neurotransmisor importante, y carnitina, que ayuda a las mitocondrias a mantener el ritmo acorde con la demanda de producción de energía. La falta de estos dos compuestos ayuda a explicar los síntomas neurológicos y de laxitud del escorbuto.

Hoy en día, el escorbuto no està tan extendido como lo que solía ser, aunque siguen dándose casos en personas con hábitos alimenticios poco saludables. Sin embargo, la vitamina C se hizo muy popular en el siglo XX, no por su papel en la prevención del escorbuto, sino por su potente función “antioxidante”. La identificación de compuestos de oxígeno reactivos (ROS), tales como el peróxido de hidrógeno y los iones superóxido, como moléculas potencialmente perjudiciales para las membranas biológicas y otros componentes de las células, ha intensificado el interés en todo aquello que pueda ser anti-ROS, conocidos como antioxidantes. Estos compuestos son capaces de reaccionar con oxidantes peligrosos y mantener las células y tejidos sanos. En efecto, la vitamina C es uno de los mejores antioxidantes fisiológicos no tóxico porque es muy eficiente: reacciona con muchos tipos diferentes de ROS. Hay una idea errónea de que los antioxidantes son siempre beneficiosos, cuando más bien son moléculas complejas que forman parte de sistemas complejos que garantizan la función celular adecuada. Independientemente de ello, a causa del papel integral que la vitamina C juega en el interior de una célula, tanto como antioxidante o como co-sustrato, conservar su biosíntesis debería haber sido una ventaja selectiva. ¿Por qué entonces los seres humanos perdieron esta habilidad?

En el corazón del misterio

Como los humanos, los otros animales que no puedan sintetizar la vitamina C siempre pueden encontrar una fuente de la misma en otros organismos que la sinteticen por sí mismos, a saber, las plantas. Los seres humanos que consumen porciones regulares de fruta fresca (o en comprimidos, aunque son menos eficaces) evitarán las consecuencias de no fabricar su propia vitamina C. La inclusión de la vitamina C en la dieta humana explica por qué nuestros antepasados ​​sin síntesis de Vit. C no se extinguieron, ya que se encontraron con una compensación efectiva de las mutaciones en el gen de la oxidasa gulonolactona. Sin embargo, los bioquímicos especulan que puede haber habido alguna ventaja conjunta de esta mutación que hizo que persista y se propague en el linaje humano. Por ejemplo, dado que uno de los productos de la reacción catalizada por la oxidasa gulonolactona es el peróxido de hidrógeno, Halliwell sugirió en 2001 que la pérdida de la biosíntesis equilibrar el ” coste “de la producción, ya que la ventaja de producir una molécula de vitamina C se pierde por la producción de esa especie de oxígeno reactivo (Halliwell 2001).

Más recientemente, Grano y De Tullio propusieron otra hipótesis, basada en los estudios de Knowles et al. En 2003, Knowles et al. demostraron que la vitamina C regula un factor de transcripción clave inducido por estrés que es clave y se denomina Hypoxia Inducible Factor 1α (HIF1α), una proteína que, cuando se activa, regula la expresión de cientos de genes relacionados con estrés. En particular, la activación de HIF1α se produce en ausencia de un adecuado suministro de oxígeno o de vitamina C. Grano y De Tullio proponen, consecuentemente, que los organismos que han perdido la biosíntesis de vitamina C tienen una ventaja: que pueden regular finamente la activación de HIF1α sobre la base de la ingesta dietética de vitamina C (Grano & De Tullio 2007). Cuando el suministro de la vitamina C es suficiente, el factor de transcripción HIF es menos activo que en condiciones de déficit de vitamina C. En otras palabras, la falta de biosíntesis de vitamina C permite a nuestro cuerpo para saber más sobre nuestro estado nutricional y en consecuencia establecer la línea de base adecuada de expresión de HIF1α. Es como un sistema sensible de valoración.

Existe una tercera posibilidad aún sin explorar. Sabemos por otros estudios que los pseudogenes no son estáticos, sino que pueden tener un papel importante en el control epigenético de la expresión génica (Poliseno et al. 2010). ¿Podría esto también aplicarse al pseudogen humano gulonolactona oxidasa? El tiempo (y sobre todo la investigación) lo dirá.

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