Desde el descubrimiento a la comprensión del ADN | EMBO reports

Los intentos de Friedrich Miescher por descubrir la función del ADN  por Ralf Dahm  EMBO informes (2010) 11 , 153 a 160 

Introducción

Podría parecer que el papel del ADN como portador de la información genética no se realizó hasta mediados de 1940, cuando Oswald Avery (1877-1955) y sus colegas demostraron que el ADN podía transformar bacterias (Avery et al,1944). Aunque estos experimentos proporcionan una evidencia directa de la función del ADN, las primeras ideas que podría tener un papel importante en procesos tales como la proliferación celular, la fertilización y la transmisión de los rasgos heredables ya había sido propuestas más de medio siglo antes.

Friedrich Miescher (1844-1895, Fig.1), el científico suizo que descubrió el ADN en 1869 (Miescher, 1869a), desarrolló sorprendentemente interesantes teorías para explicar su función y cómo las moléculas biológicas podría codificar la información.

Aunque sus ideas no son correctas desde el punto de vista actual, su obra contiene conceptos que están tentadoramente cerca de nuestra comprensión actual. Pero la carrera de Miescher también ofrece lecciones más allá de sus conocimientos científicos. Es la historia de un brillante científico tanto en su manera de hacer uno de los descubrimientos más fundamentales en la historia de la ciencia, como  porque al final se quedó corto en su potencial porque se aferró a las teorías establecidas de la época y no pudo seguir a través de la interpretación de sus resultados bajo un nuevo prisma.

Friedrich Miescher (1844-1895) y su esposa, Maria Anna Rüsch. © Biblioteca de la Universidad de Basilea, Suiza.

Es una coincidencia curiosa en la historia de la genética que tres de los descubrimientos más decisivos en este campo se produjo dentro de una década: en 1859, Charles Darwin (1809-1882) publicó El Origen de las Especies por Medio de la Selección Natural , en la que expuso el mecanismo de la evolución de las especies, siete años más tarde, (1822-1884) Gregor Mendel que describe en un artículo las leyes básicas de la herencia y a principios de 1869 Miescher descubre el ADN. Sin embargo, aunque la magnitud de la teoría de Darwin se percibió casi de inmediato, y al menos Mendel mismo pareció haber comprendido la importancia de su obra, Miescher es a menudo visto como ajeno a la importancia de su descubrimiento. Pasarían otros 75 años antes de Oswald Avery, Colin MacLeod (1909-1972) y Maclyn McCarthy (1911-2005) pudieron demostrar convincentemente que el ADN era el portador de la información genética, y otra década antes de que James Watson y Francis Crick (1916-2004) desentrañaron su estructura (Watson & Crick, 1953), allanando el camino a la comprensión de cómo el ADN codifica la información y cómo esto se traduce en proteínas. Pero Miescher ya atesoró sorprendentes conocimientos sobre la función del ADN.

Entre 1868 y 1869, Miescher trabajaba en la Universidad de Tübingen en Alemania (figuras 23), donde trató de comprender la base química de la vida. Una diferencia fundamental en su enfoque en comparación con los intentos anteriores fue que trabajó con células aisladas: los leucocitos que obtuvo de pus y de los que purificaba sus núcleos, en lugar de órganos enteros o tejidos. Los protocolos innovadores que desarrolló le permitió investigar la composición química de un orgánulo aislado como el núcleo (Dahm, 2005), lo que reducía significativamente la complejidad de su materia prima y le permitió analizar sus componentes.

La antigua cocina del castillo de Tübingen, que formaba parte del laboratorio de Hoppe-Seyler. Fue en esta sala que Miescher trabajó durante su estancia en Tubinga y donde descubrió el ADN. Después de su regreso a Basilea, Miescher recordó cómo esta sala con el techo oscuro, abovedado y sus ventanas pequeñas, hundidos se le apareció como el laboratorio de un alquimista medieval. Fotografía tomada por Paul Sinner, Tübingen, en 1879. © Biblioteca de la Universidad de Tubinga.

En experimentos cuidadosamente diseñados, Miescher descubre el ADN o “nucleína”, como él la llamó, y demostró que se diferenciaba de las otras clases de moléculas biológicas conocidas en ese momento (Miescher, 1871a ). En particular, la composición elemental nucleína, con su alto contenido de fósforo, lo convenció de que había descubierto una sustancia sui generis, es decir, de su propia especie, una conclusión confirmada posteriormente por el mentor de Miescher en Tübingen, el bioquímico eminente Felix Hoppe-Seyler (1825 – 1895, Hoppe-Seyler, 1871Miescher, 1871a). Después de sus primeros análisis, Miescher estaba convencido de que la nucleína era una molécula importante y propuso en su primera publicación que sería “el honor de ser consideradas iguales a las proteínas” (Miescher, 1871a).

Además, Miescher reconoce inmediatamente que la nucleína podría ser usado para definir el núcleo (Miescher, 1870). Esta fue una realización importante, como el hecho de la identificación inequívoca de los núcleos, y por lo tanto su estudio, el cual a menudo es difícil o incluso imposible debido a su morfología, localización subcelular y propiedades de tinción diferentes según los tejidos, tipos de células y los estados de las células. En su lugar, Miescher propuso basar la caracterización de los núcleos en la presencia de esta molécula ( Miescher, 1870, 1874). Por otra parte, sostuvo que el núcleo debe ser definido por las propiedades que están relacionadas con su actividad fisiológica, que él cree que está estrechamente vinculada a la nucleína. Miescher había hecho así un primer paso importante hacia la definición de un orgánulo en términos de su función en lugar de su aparición.

Es importante destacar que sus resultados también mostraron que el núcleo es químicamente distinto del citoplasma en un momento en que muchos científicos todavía asumían que no había nada único en este orgánulo. Miescher así allanó el camino para la posterior explicación de que las células se dividen en compartimentos con distinta composición molecular y funciones. Sobre la base de sus observaciones que la nucleína parecía capaz de separarse del “protoplasma” (citoplasma), Miescher incluso fue tan lejos como para sugerir la posibilidad “de que [la nucleína puede] distribuirse en el protoplasma, lo que podría ser el precursor de algunos de las formaciones de núcleos de novo “(Miescher, 1874). Él parecía anticipar que el núcleo se refunde a partir de los cromosomas después de la división celular, pero desgraciadamente no dio más detalles sobre las condiciones en que esto puede ocurrir. Por tanto, es imposible saber con certeza a qué circunstancias se refería.

Un vial de vidrio que contiene el ADN purificado por Friedrich Miescher de esperma de salmón. © Alfons Renz, de la Universidad de Tübingen, Alemania.

En este contexto, es interesante observar que en 1872, Edmund Russow (1841-1897) observó que los cromosomas parecían disolverse en soluciones básicas. Curiosamente, Miescher había encontrado también que podía precipitar nucleína usando ácidos y luego volver a la solución mediante el aumento del pH (Miescher, 1871a). En ese momento, sin embargo, él no relacionó nucleína y la cromatina. Esto sucedió alrededor de una década más tarde, en 1881, cuando Eduard Zacarías (1852-1911) estudió la naturaleza de los cromosomas utilizando algunos de los métodos que Miescher había utilizado al caracterizar la nucleína. Zacarías encontró que los cromosomas, como la nucleína, eran resistentes a la digestión por pepsina y soluciones que la cromatina desaparecía cuando se extraía de las células tratadas con pepsina con soluciones alcalinas diluidas. Esto llevó Walther Flemming (1843-1905) a especular en 1882 que nucleína y la cromatina eran idénticas ( Mayr, 1982 ).

Por desgracia, Miescher no estaba convencido. Su resistencia a aceptar estos acontecimientos fue en parte por un profundo escepticismo hacia los métodos y por lo tanto los resultados de citólogos e histólogos, que, de acuerdo con Miescher, carecía de la precisión de los enfoques químicos como él las aplicaba. El hecho de que el ADN estaba vinculado fundamentalmente a la función del núcleo, sin embargo, se estableció firmemente en la mente de Miescher y en los años siguientes trató de obtener evidencias adicionales.  Más tarde escribió: “Por encima de todo, usando una variedad de planta adecuada y especímenes de animales, quiero probar que realmente la nucleína pertenece específicamente a la vida del núcleo” (Miescher, 1876 ).

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